Progressão precoce da doença inflamatória intestinal (PRO-IBD)

A doença inflamatória intestinal (DII), compreendendo a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerosa (UC), é uma condição inflamatória idiopática do trato gastrointestinal que se caracteriza por períodos alternados de doença ativa e remissão. A DII é frequentemente progressiva e associada a morbidade significativa. Um desfecho comum para um curso progressivo de DC ou CU é a necessidade de escalonamento do tratamento; inicialmente com imunomoduladores e posteriormente – se a atividade da doença persistir – com terapia biológica ou cirurgia. O uso precoce de terapia biológica melhora os resultados clínicos e pode prevenir complicações como estenoses, fístulas ou doenças graves e progressivas, eliminando a necessidade de cirurgia. O sucesso do início precoce da terapia biológica está provavelmente relacionado a uma “janela de oportunidade” terapêutica para a implementação de terapias eficazes em pacientes com doença rapidamente progressiva. No entanto, o uso indiscriminado de terapia biológica implicaria a exposição de pacientes com DII com doença indolente a tratamentos desnecessários e caros e aos efeitos colaterais associados. Infelizmente, a necessidade de biomarcadores para orientar de forma confiável o tratamento da DII em tempo hábil permanece não atendida. A literatura apoia um papel relevante para as interações da microbiota intestinal-hospedeiro na progressão da DII. Esta interação é frequentemente mediada por metabólitos derivados de micróbios. Os ácidos graxos fecais de cadeia curta (AGCC) e os ácidos biliares secundários (BA) são exemplos notáveis ​​de tais metabólitos. Eles são reduzidos em pacientes com DII e, em modelos animais, são capazes de mitigar a resposta imune exagerada do hospedeiro, com conseqüente melhora na inflamação intestinal. Recentemente, os pesquisadores começaram a explorar a capacidade das assinaturas taxonômicas e metabolômicas para prever resultados clínicos significativos na DII. Dado o papel dos micróbios intestinais e dos seus metabolitos na resposta imunitária, estes são biomarcadores plausíveis da progressão da DII e da resposta terapêutica. No entanto, a maioria dos estudos que exploram biomarcadores para DII incluem pacientes com DII de longa data ou falha prévia em terapias de primeira linha, tornando os seus resultados incompatíveis com a estratificação de risco precoce. Uma coorte inicial de pacientes recém-diagnosticados com DII, integrando perfis clínicos, transcriptômicos, microbianos e metabolômicos, pode superar essas limitações, aumentando a sensibilidade para detectar biomarcadores de doença progressiva antes que a "janela de oportunidade" terapêutica tenha passado. No cenário clínico, esses biomarcadores permitiriam aos médicos maximizar a eficácia terapêutica dos agentes biológicos e implementar, já no diagnóstico da DII, uma abordagem terapêutica com boa relação custo-benefício.

O objetivo deste projeto é estabelecer se uma capacidade microbiana intestinal prejudicada para sintetizar SCFA e BA secundário no momento do diagnóstico de DII pode prever a necessidade precoce de escalonamento do tratamento (progressão). Para atingir esse objetivo, nossos objetivos específicos são:

1) Definir os perfis taxonômicos e metabolômicos intestinais de pacientes recém-diagnosticados com DII e suas associações com resultados clínicos precoces. Os investigadores recrutarão uma coorte inicial de pacientes com DII virgens de tratamento antes de serem submetidos à sua primeira colonoscopia diagnóstica. O metaboloma global, incluindo SCFA e abundância de BA secundários, será analisado, bem como o perfil taxonômico de amostras fecais e aspirados da interface mucosa-luminal (MLI) obtidos na colonoscopia. As assinaturas "ômicas" identificadas serão correlacionadas à necessidade de escalonamento do tratamento para derivar biomarcadores preditivos do curso progressivo da DII. 2) Estabelecer o impacto da disbiose microbiana intestinal e do dismetabolismo de SCFA e BA de pacientes recém-diagnosticados com DII na inflamação da mucosa e na expressão do gene do hospedeiro. A análise dos perfis taxonômicos e metabolômicos obtidos em amostras MLI será integrada à análise da expressão gênica da mucosa do hospedeiro para identificar transcritos do hospedeiro afetados por SCFA diferencial e abundância secundária de BA.

3) Quantificar a capacidade in vitro da microbiota intestinal de pacientes recém-diagnosticados com DII para sintetizar SCFA e BA secundário. A microbiota intestinal de pacientes com DII será inoculada em um biorreator em lote que imita de perto o ambiente luminal do intestino. Os investigadores realizarão então medições seriadas de SCFA, BA e abundância bacteriana, estimando as taxas de síntese de metabólitos. A atividade metabólica será correlacionada à abundância de metabólitos in vivo e aos resultados clínicos.

Os investigadores antecipam que os pacientes com DII que requerem escalonamento precoce da terapia (progressores) terão concentrações diminuídas in vivo de SCFA e BA secundário, e uma capacidade microbiana in vitro prejudicada para sintetizar esses compostos em comparação com pacientes que não necessitam de escalonamento da terapia. Os investigadores também esperam descobrir que as assinaturas taxonômicas e metabolômicas desses pacientes têm um impacto distinto na expressão do gene hospedeiro. Nossa abordagem abrangente nos permitirá identificar biomarcadores confiáveis ​​que podem ser explorados no ambiente clínico para orientar o tratamento biológico precoce usando uma abordagem de “medicina personalizada” e fornecerá novos insights sobre os mecanismos biológicos subjacentes à necessidade de escalonamento prematuro da terapia como um substituto do início precoce. curso progressivo e agressivo na DII.