Tidlig udvikling af inflammatorisk tarmsygdom (PRO-IBD)

Inflammatorisk tarmsygdom (IBD), der omfatter Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC), er en idiopatisk inflammatorisk tilstand i mave-tarmkanalen, som er karakteriseret ved skiftende perioder med aktiv sygdom og remission. IBD er ofte progressiv og forbundet med betydelig morbiditet. Et almindeligt endepunkt for et progressivt forløb med CD eller UC er behovet for behandlingsoptrapning; i første omgang med immunmodulatorer og efterfølgende - hvis sygdomsaktiviteten varer ved - med biologisk behandling eller kirurgi. Tidlig brug af biologisk terapi forbedrer de kliniske resultater og kan forhindre komplikationer som forsnævringer, fistler eller alvorlig og fremadskridende sygdom, hvilket undgår behovet for operation. Succesen med tidlig påbegyndelse af biologisk terapi er højst sandsynligt relateret til et terapeutisk "vindue af muligheder" for implementering af effektive terapier hos patienter med hurtigt fremadskridende sygdom. Imidlertid ville vilkårlig brug af biologisk terapi medføre, at IBD-patienter med indolent sygdom udsættes for unødvendige dyre behandlinger og deres tilknyttede bivirkninger. Desværre forbliver behovet for biomarkører til pålidelig vejledning af IBD-behandling rettidigt uopfyldt. Litteraturen understøtter en relevant rolle for vært-tarm-mikrobiota-interaktioner i IBD-progression. Denne interaktion medieres ofte af mikrobielt afledte metabolitter. Fækale kortkædede fedtsyrer (SCFA) og sekundære galdesyrer (BA) er bemærkelsesværdige eksempler på sådanne metabolitter. De er reduceret hos IBD-patienter, og i dyremodeller er de i stand til at mildne overdrevet værtsimmunrespons med deraf følgende forbedring af tarmbetændelse. For nylig er forskere begyndt at udforske kapaciteten af ​​taksonomiske og metabolomiske signaturer til at forudsige meningsfulde kliniske resultater i IBD. I betragtning af tarmmikrobernes og deres metabolitters rolle i immunrespons, er de plausible biomarkører for IBD-progression og terapirespons. De fleste af undersøgelserne, der udforsker biomarkører for IBD, omfatter dog patienter med langvarig IBD eller tidligere svigt i førstelinjebehandlinger, hvilket gør deres resultater uforenelige med tidlig risikostratificering. En startkohorte af nyligt diagnosticerede IBD-patienter, der integrerer klinisk, transkriptomisk, mikrobiel og metabolomisk profilering, kan overvinde disse begrænsninger, hvilket øger følsomheden til at opdage biomarkører for progressiv sygdom, før det terapeutiske "mulighedernes vindue" er passeret. I det kliniske miljø vil sådanne biomarkører gøre det muligt for klinikere at maksimere den terapeutiske effektivitet af biologiske midler og implementere så tidligt som IBD-diagnose, en omkostningseffektiv terapeutisk tilgang.

Formålet med dette projekt er at fastslå, om en nedsat tarmmikrobiel kapacitet til at syntetisere SCFA og sekundær BA på tidspunktet for IBD-diagnose kan forudsige et tidligt behov for behandlingsoptrapning (progression). For at nå dette mål er vores specifikke mål:

1) At definere tarmtaksonomiske og metabolomiske profiler for nyligt diagnosticerede IBD-patienter og deres sammenhænge med tidlige kliniske resultater. Efterforskerne vil rekruttere en startkohorte af behandlingsnaive IBD-patienter, før de gennemgår deres første diagnostiske koloskopi. Det globale metabolom, inklusive SCFA og sekundær BA-overflod vil blive analyseret, såvel som den taksonomiske profil af fækale prøver og mucosal-luminal interface (MLI) aspirater opnået ved koloskopi. De identificerede "omics"-signaturer vil være korreleret til behovet for behandlingsoptrapning for at udlede forudsigelige biomarkører for progressivt IBD-forløb. 2) At fastslå indvirkningen af ​​tarmmikrobiel dysbiose og dysmetabolisme af SCFA og BA hos nyligt diagnosticerede IBD-patienter på slimhindebetændelse og værtsgenekspression. Analyse af taksonomiske og metabolomiske profiler opnået i MLI-prøver vil blive integreret i mucosal værtsgenekspressionsanalyse for at identificere værtstranskripter påvirket af differentiel SCFA og sekundær BA-overflod.

3) At kvantificere in vitro-kapaciteten af ​​tarmmikrobiota hos nyligt diagnosticerede IBD-patienter til at syntetisere SCFA og sekundær BA. Tarmmikrobiota fra IBD-patienter vil blive inokuleret i en batch-bioreaktor, som tæt efterligner tarmens luminale miljø. Efterforskerne vil derefter udføre serielle målinger af SCFA, BA og bakteriel overflod, og estimere hastigheder for metabolitsyntese. Den metaboliske aktivitet vil være korreleret til in vivo metabolitoverflod og kliniske resultater.

Forskerne forventer, at IBD-patienter, der har behov for tidlig behandlingsoptrapning (progressorer), vil have nedsatte in vivo-koncentrationer af SCFA og sekundær BA, og en svækket in vitro mikrobiel kapacitet til at syntetisere disse forbindelser sammenlignet med patienter, der ikke har behov for behandlingsoptrapning. Forskerne forventer også at finde ud af, at disse patienters taksonomiske og metabolomiske signaturer har en tydelig indflydelse på værtens genekspression. Vores omfattende tilgang vil give os mulighed for at identificere pålidelige biomarkører, som kan udnyttes i kliniske omgivelser til at vejlede tidlig biologisk behandling ved hjælp af en "personlig medicin"-tilgang og vil give ny indsigt i de biologiske mekanismer, der ligger til grund for behovet for for tidlig terapieskalering som en proxy for tidlig behandling. progressivt og aggressivt forløb i IBD.