Раннее прогрессирование воспалительного заболевания кишечника (PRO-IBD)

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), включающее болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), представляет собой идиопатическое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, характеризующееся чередованием периодов активного заболевания и ремиссии. ВЗК часто прогрессирует и сопровождается значительной заболеваемостью. Общей конечной точкой прогрессирующего течения БК или ЯК является необходимость эскалации лечения; первоначально с помощью иммуномодуляторов, а затем, если активность заболевания сохраняется, с помощью биологической терапии или хирургического вмешательства. Раннее использование биологической терапии улучшает клинические результаты и может предотвратить такие осложнения, как стриктуры, свищи или тяжелое и прогрессирующее заболевание, устраняя необходимость хирургического вмешательства. Успех раннего начала биологической терапии, скорее всего, связан с терапевтическим «окном возможностей» для реализации эффективной терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием. Однако неизбирательное использование биологической терапии повлечет за собой подвергание пациентов с ВЗК с вялотекущим заболеванием ненужным дорогостоящим лечением и связанными с ним побочными эффектами. К сожалению, потребность в биомаркерах для надежного и своевременного лечения ВЗК остается неудовлетворенной. Литература подтверждает важную роль взаимодействия микробиоты хозяина и кишечника в прогрессировании ВЗК. Это взаимодействие часто опосредовано метаболитами микробного происхождения. Фекальные короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и вторичные желчные кислоты (ВА) являются замечательными примерами таких метаболитов. Они снижены у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, а на животных моделях способны смягчать чрезмерный иммунный ответ хозяина с последующим улучшением воспаления кишечника. Недавно исследователи начали изучать способность таксономических и метаболомических признаков предсказывать значимые клинические результаты при ВЗК. Учитывая роль кишечных микробов и их метаболитов в иммунном ответе, они являются вероятными биомаркерами прогрессирования ВЗК и ответа на терапию. Однако большинство исследований, посвященных биомаркерам ВЗК, включают пациентов с длительным течением ВЗК или предшествующей неэффективностью терапии первой линии, что делает их результаты несовместимыми с ранней стратификацией риска. Группа пациентов с впервые диагностированным ВЗК, объединяющая клиническое, транскриптомическое, микробное и метаболомное профилирование, может преодолеть эти ограничения, повышая чувствительность для обнаружения биомаркеров прогрессирующего заболевания до того, как пройдет терапевтическое «окно возможностей». В клинических условиях такие биомаркеры позволят врачам максимизировать терапевтическую эффективность биологических агентов и уже на ранних стадиях диагностики ВЗК применять экономически эффективный терапевтический подход.

Цель этого проекта — установить, может ли нарушение способности микробов кишечника синтезировать КЦЖК и вторичную БА на момент диагностики ВЗК предсказать раннюю необходимость эскалации лечения (прогрессирования). Для достижения этой цели нашими конкретными задачами являются:

1) Определить таксономические и метаболомические профили кишечника у впервые диагностированных пациентов с ВЗК и их связь с ранними клиническими исходами. Прежде чем пройти первую диагностическую колоноскопию, исследователи наберут начальную группу пациентов с ВЗК, ранее не получавших лечения. Будет проанализирован глобальный метаболом, включая содержание SCFA и вторичной ЖК, а также таксономический профиль образцов фекалий и аспиратов на границе слизистой оболочки и просвета (MLI), полученных при колоноскопии. Выявленные признаки «омики» будут коррелировать с необходимостью эскалации лечения для получения прогностических биомаркеров прогрессирующего течения ВЗК. 2) Установить влияние микробного дисбиоза кишечника и дисметаболизма КЦЖК и БА у впервые диагностированных пациентов с ВЗК на воспаление слизистой оболочки и экспрессию генов хозяина. Анализ таксономических и метаболомических профилей, полученных в образцах MLI, будет интегрирован с анализом экспрессии генов хозяина в слизистой оболочке для выявления транскриптов хозяина, на которые влияет дифференциальное содержание SCFA и вторичной BA.

3) Количественно оценить in vitro способность микробиоты кишечника пациентов с впервые диагностированным ВЗК синтезировать КЦЖК и вторичную ЖК. Микробиота кишечника пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника будет инокулирована в биореактор периодического действия, который точно имитирует среду просвета кишечника. Затем исследователи проведут серийные измерения содержания SCFA, BA и бактерий, оценивая скорость синтеза метаболитов. Метаболическая активность будет коррелировать с обилием метаболитов in vivo и клиническими исходами.

Исследователи ожидают, что у пациентов с ВЗК, требующих ранней эскалации терапии (прогрессоры), будут снижены концентрации SCFA и вторичной БА in vivo, а также нарушена способность микроорганизмов синтезировать эти соединения in vitro по сравнению с пациентами, не требующими эскалации терапии. Исследователи также ожидают обнаружить, что таксономические и метаболомические особенности этих пациентов оказывают явное влияние на экспрессию генов хозяина. Наш комплексный подход позволит нам идентифицировать надежные биомаркеры, которые можно использовать в клинических условиях для руководства ранним биологическим лечением с использованием подхода «персонализированной медицины», а также обеспечит новое понимание биологических механизмов, лежащих в основе необходимости преждевременной эскалации терапии как признака ранней терапии. прогрессирующее и агрессивное течение ВЗК.