Wczesna progresja choroby zapalnej jelit (PRO-IBD)

Choroba zapalna jelit (IBD), obejmująca chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), jest idiopatycznym stanem zapalnym przewodu żołądkowo-jelitowego, który charakteryzuje się naprzemiennymi okresami aktywnej choroby i remisji. IBD często ma charakter postępujący i wiąże się ze znaczną zachorowalnością. Częstym punktem końcowym postępującego przebiegu CD lub WZJG jest potrzeba intensyfikacji leczenia; początkowo immunomodulatorami, a następnie – jeśli aktywność choroby się utrzymuje – terapią biologiczną lub zabiegiem chirurgicznym. Wczesne zastosowanie terapii biologicznej poprawia wyniki kliniczne i może zapobiec powikłaniom, takim jak zwężenia, przetoki lub ciężka i postępująca choroba, eliminując potrzebę operacji. Powodzenie wczesnego rozpoczęcia terapii biologicznej najprawdopodobniej wiąże się z terapeutycznym „oknem szansy” na wdrożenie skutecznych terapii u pacjentów z szybko postępującą chorobą. Jednakże masowe stosowanie terapii biologicznej wiązałoby się z narażeniem pacjentów z IBD z chorobą o powolnym przebiegu na niepotrzebne, kosztowne leczenie i związane z nim skutki uboczne. Niestety, zapotrzebowanie na biomarkery w celu niezawodnego i terminowego wskazywania leczenia IBD pozostaje niezaspokojone. Literatura potwierdza istotną rolę interakcji między mikroflorą jelitową gospodarza w progresji IBD. W tej interakcji często pośredniczą metabolity pochodzenia mikrobiologicznego. Niezwykłymi przykładami takich metabolitów są krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe w kale (SCFA) i wtórne kwasy żółciowe (BA). Są one zmniejszone u pacjentów z IBD, a w modelach zwierzęcych są w stanie złagodzić nadmierną odpowiedź immunologiczną gospodarza, co w konsekwencji skutkuje poprawą stanu zapalnego jelit. Niedawno badacze zaczęli badać zdolność sygnatur taksonomicznych i metabolomicznych do przewidywania znaczących wyników klinicznych w IBD. Biorąc pod uwagę rolę drobnoustrojów jelitowych i ich metabolitów w odpowiedzi immunologicznej, są one wiarygodnymi biomarkerami postępu IBD i odpowiedzi na leczenie. Jednakże większość badań badających biomarkery IBD obejmuje pacjentów z długotrwałym IBD lub wcześniejszymi niepowodzeniami w leczeniu pierwszego rzutu, co sprawia, że ​​ich wyniki są niekompatybilne z wczesną stratyfikację ryzyka. Początkowa kohorta pacjentów z nowo zdiagnozowanym IBD, łącząca profilowanie kliniczne, transkryptomiczne, mikrobiologiczne i metabolomiczne, może pokonać te ograniczenia, zwiększając czułość w wykrywaniu biomarkerów postępującej choroby, zanim minie „okno możliwości” terapeutycznej. W warunkach klinicznych takie biomarkery umożliwiłyby klinicystom maksymalizację skuteczności terapeutycznej środków biologicznych i wdrożenie opłacalnego podejścia terapeutycznego już w diagnozie IBD.

Celem tego projektu jest ustalenie, czy upośledzona zdolność drobnoustrojów jelitowych do syntezy SCFA i wtórnego BA w momencie rozpoznania IBD może przewidywać wczesną potrzebę eskalacji leczenia (postępu). Aby osiągnąć ten cel, naszymi celami szczegółowymi są:

1) Zdefiniowanie profili taksonomicznych i metabolomicznych jelit nowo zdiagnozowanych pacjentów z IBD oraz ich powiązanie z wczesnymi wynikami klinicznymi. Badacze zrekrutują początkową kohortę wcześniej nieleczonych pacjentów z IBD, zanim zostaną poddani pierwszej kolonoskopii diagnostycznej. Przeanalizowany zostanie globalny metabolom, w tym ilość SCFA i wtórnego BA, a także profil taksonomiczny próbek kału i aspiratów na granicy błony śluzowej i światła (MLI) uzyskanych podczas kolonoskopii. Zidentyfikowane sygnatury „omiczne” zostaną powiązane z potrzebą eskalacji leczenia w celu uzyskania biomarkerów predykcyjnych postępującego IBD. 2) Ustalenie wpływu dysbiozy drobnoustrojów jelitowych oraz dysmetabolizmu SCFA i BA u nowo zdiagnozowanych pacjentów z IBD na zapalenie błony śluzowej i ekspresję genów gospodarza. Analiza profili taksonomicznych i metabolomicznych uzyskanych w próbkach MLI zostanie zintegrowana z analizą ekspresji genów gospodarza w błonie śluzowej w celu zidentyfikowania transkryptów gospodarza, na które wpływa zróżnicowana liczebność SCFA i wtórnej BA.

3) Aby określić ilościowo zdolność in vitro mikroflory jelitowej nowo zdiagnozowanych pacjentów z IBD do syntezy SCFA i wtórnego BA. Mikroflora jelitowa pacjentów z IBD zostanie zaszczepiona w bioreaktorze wsadowym, który ściśle naśladuje środowisko światła jelita. Następnie badacze przeprowadzą seryjne pomiary SCFA, BA i liczebności bakterii, szacując tempo syntezy metabolitów. Aktywność metaboliczna będzie skorelowana z obfitością metabolitów in vivo i wynikami klinicznymi.

Badacze przewidują, że u pacjentów z IBD wymagających wczesnej eskalacji terapii (osoby z progresją) stężenie SCFA i wtórnego BA in vivo będzie obniżone, a zdolność drobnoustrojów in vitro do syntezy tych związków będzie zmniejszona w porównaniu z pacjentami niewymagającymi intensyfikacji terapii. Badacze spodziewają się również odkrycia, że ​​sygnatury taksonomiczne i metabolomiczne tych pacjentów mają wyraźny wpływ na ekspresję genów gospodarza. Nasze kompleksowe podejście pozwoli nam zidentyfikować wiarygodne biomarkery, które można wykorzystać w warunkach klinicznych do ukierunkowania wczesnego leczenia biologicznego z wykorzystaniem podejścia „medycyny spersonalizowanej”, a także zapewni nowy wgląd w mechanizmy biologiczne leżące u podstaw potrzeby przedwczesnej eskalacji terapii jako zastępcy wczesnego leczenia. postępujący i agresywny przebieg IBD.