Varhainen tulehduksellisen suolistosairauden eteneminen (PRO-IBD)

Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), joka käsittää Crohnin taudin (CD) ja haavaisen paksusuolitulehduksen (UC), on maha-suolikanavan idiopaattinen tulehdustila, jolle on tunnusomaista vuorottelevat aktiivisen sairauden ja remission jaksot. IBD on usein etenevä ja siihen liittyy merkittävää sairastuvuutta. Yleinen päätepiste CD:n tai UC:n etenevässä kulmassa on hoidon eskaloinnin tarve; aluksi immunomodulaattoreilla ja myöhemmin - jos taudin aktiivisuus jatkuu - biologisella hoidolla tai leikkauksella. Biologisen hoidon varhainen käyttö parantaa kliinisiä tuloksia ja voi estää komplikaatioita, kuten ahtaumat, fistelit tai vakavat ja etenevät sairaudet, jolloin leikkausta ei tarvita. Biologisen hoidon varhaisen aloittamisen onnistuminen liittyy todennäköisimmin terapeuttiseen "mahdollisuuksien ikkunaan" tehokkaiden hoitojen toteuttamiseksi potilailla, joilla on nopeasti etenevä sairaus. Biologisen hoidon umpimähkäinen käyttö johtaisi kuitenkin siihen, että IBD-potilaat, joilla on indolenttinen sairaus, altistuisivat tarpeettomille kalliille hoidoille ja niihin liittyville sivuvaikutuksille. Valitettavasti tarve biomarkkereista ohjata IBD-hoitoa luotettavasti oikea-aikaisesti on edelleen täyttämätön. Kirjallisuus tukee isännän ja suoliston mikrobiotan vuorovaikutusten merkitystä IBD:n etenemisessä. Tätä yhteisvaikutusta välittävät usein mikrobiperäiset metaboliitit. Ulosteen lyhytketjuiset rasvahapot (SCFA) ja sekundaariset sappihapot (BA) ovat merkittäviä esimerkkejä tällaisista metaboliiteista. Ne ovat vähentyneet IBD-potilailla, ja eläinmalleissa ne pystyvät lieventämään liioiteltua isännän immuunivastetta ja siten parantamaan suolistotulehdusta. Viime aikoina tutkijat ovat alkaneet tutkia taksonomisten ja metabolomien allekirjoitusten kykyä ennustaa merkityksellisiä kliinisiä tuloksia IBD:ssä. Kun otetaan huomioon suoliston mikrobien ja niiden metaboliittien rooli immuunivasteessa, ne ovat uskottavia IBD:n etenemisen ja hoitovasteen biomarkkereita. Useimmat IBD:n biomarkkereita tutkivat tutkimukset sisältävät kuitenkin potilaita, joilla on pitkäaikainen IBD tai jotka eivät ole aiemmin saaneet ensilinjan hoitoja, mikä tekee heidän tuloksistaan ​​yhteensopimattomia varhaisen riskin jakautumisen kanssa. Hiljattain diagnosoitujen IBD-potilaiden alkuryhmä, joka yhdistää kliinisen, transkriptomiikan, mikrobien ja metabolomisen profiloinnin, voi voittaa nämä rajoitukset ja lisää herkkyyttä havaita etenevän taudin biomarkkereita ennen kuin terapeuttinen "mahdollisuuksien ikkuna" on ohi. Kliinisessä ympäristössä tällaiset biomarkkerit antaisivat kliinikoille mahdollisuuden maksimoida biologisten aineiden terapeuttinen tehokkuus ja ottaa käyttöön jo IBD-diagnoosin, kustannustehokkaan terapeuttisen lähestymistavan.

Tämän projektin tavoitteena on selvittää, voiko suoliston mikrobien heikentynyt kyky syntetisoida SCFA:ta ja sekundaarista BA:ta IBD-diagnoosin aikana ennakoida varhaista hoidon eskaloitumista (etenemistä). Tämän tavoitteen saavuttamiseksi erityistavoitteemme ovat:

1) Määrittää äskettäin diagnosoitujen IBD-potilaiden suoliston taksonomiset ja metaboloiset profiilit ja niiden yhteydet varhaisiin kliinisiin tuloksiin. Tutkijat rekrytoivat aloituskohortin aiemmin hoitamattomista IBD-potilaista ennen kuin heille tehdään ensimmäinen diagnostinen kolonoskopia. Maailmanlaajuinen metabolomi, mukaan lukien SCFA:n ja sekundaarisen BA:n runsaus, sekä kolonoskopiassa saatujen ulostenäytteiden ja limakalvo-luminaalisen rajapinnan (MLI) taksonominen profiili analysoidaan. Tunnistetut "omics"-allekirjoitukset korreloidaan hoidon eskaloinnin tarpeeseen progressiivisen IBD:n kulun ennustavien biomarkkerien johtamiseksi. 2) Selvittää äskettäin diagnosoitujen IBD-potilaiden suoliston mikrobisen dysbioosin sekä SCFA:n ja BA:n dysmetabolismin vaikutus limakalvotulehduksiin ja isäntägeenin ilmentymiseen. MLI-näytteistä saatujen taksonomisten ja metabolomisten profiilien analyysi integroidaan limakalvon isäntägeenin ilmentymisanalyysiin, jotta voidaan tunnistaa isäntätranskriptit, joihin vaikuttaa differentiaalinen SCFA ja sekundaarinen BA:n runsaus.

3) Kvantifioida äskettäin diagnosoitujen IBD-potilaiden suoliston mikrobiotan in vitro kyky syntetisoida SCFA:ta ja sekundaarista BA:ta. IBD-potilaiden suolen mikrobiota inokuloidaan eräbioreaktoriin, joka jäljittelee tarkasti suolen luminaalista ympäristöä. Tämän jälkeen tutkijat suorittavat sarjamittauksia SCFA:sta, BA:sta ja bakteerien määrästä ja arvioivat metaboliittisynteesin nopeuksia. Metabolinen aktiivisuus korreloi in vivo metaboliittien runsauden ja kliinisten tulosten kanssa.

Tutkijat odottavat, että IBD-potilailla, jotka tarvitsevat varhaista hoidon eskalaatiota (progressorit), SCFA:n ja sekundaarisen BA:n pitoisuudet in vivo ovat vähentyneet ja mikrobien kyky syntetisoida näitä yhdisteitä on heikentynyt verrattuna potilaisiin, jotka eivät tarvitse hoidon tehostamista. Tutkijat odottavat myös löytävänsä, että näiden potilaiden taksonomisilla ja metaboloisilla allekirjoituksilla on selvä vaikutus isäntägeenin ilmentymiseen. Kattava lähestymistapamme antaa meille mahdollisuuden tunnistaa luotettavia biomarkkereita, joita voidaan hyödyntää kliinisessä ympäristössä ohjaamaan varhaista biologista hoitoa käyttämällä "henkilökohtaista lääketiede" -lähestymistapaa, ja antaa uudenlaisen käsityksen biologisista mekanismeista, jotka ovat taustalla ennenaikaisen hoidon eskaloinnin tarpeessa varhaisen hoidon sijasta. progressiivinen ja aggressiivinen IBD-kurssi.