Progressione precoce della malattia infiammatoria intestinale (PRO-IBD)

La malattia infiammatoria intestinale (IBD), comprendente il morbo di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC), è una condizione infiammatoria idiopatica del tratto gastrointestinale caratterizzata da periodi alternati di malattia attiva e periodi di remissione. Le IBD sono spesso progressive e associate a una significativa morbilità. Un endpoint comune per un decorso progressivo di CD o CU è la necessità di un incremento del trattamento; inizialmente con immunomodulatori e successivamente – se l'attività della malattia persiste – con terapia biologica o intervento chirurgico. L'uso precoce della terapia biologica migliora i risultati clinici e può prevenire complicazioni come stenosi, fistole o malattie gravi e progressive, eliminando la necessità di un intervento chirurgico. Il successo dell’inizio precoce della terapia biologica è molto probabilmente legato ad una “finestra di opportunità” terapeutica per l’implementazione di terapie efficaci in pazienti con malattia rapidamente progressiva. Tuttavia, l’uso indiscriminato della terapia biologica comporterebbe l’esposizione dei pazienti con IBD con malattia indolente a trattamenti costosi non necessari e ai relativi effetti collaterali. Sfortunatamente, la necessità che i biomarcatori guidino in modo affidabile il trattamento delle IBD in modo tempestivo rimane insoddisfatta. La letteratura supporta un ruolo rilevante delle interazioni microbiota ospite-intestino nella progressione delle IBD. Questa interazione è spesso mediata da metaboliti di derivazione microbica. Gli acidi grassi fecali a catena corta (SCFA) e gli acidi biliari secondari (BA) sono esempi notevoli di tali metaboliti. Sono ridotti nei pazienti con IBD e nei modelli animali sono in grado di mitigare la risposta immunitaria esagerata dell’ospite con conseguente miglioramento dell’infiammazione intestinale. Recentemente, i ricercatori hanno iniziato a esplorare la capacità delle firme tassonomiche e metabolomiche di prevedere esiti clinici significativi nelle IBD. Dato il ruolo dei microbi intestinali e dei loro metaboliti nella risposta immunitaria, essi sono biomarcatori plausibili della progressione delle IBD e della risposta alla terapia. Tuttavia, la maggior parte degli studi che esplorano i biomarcatori per le IBD includono pazienti con IBD di lunga data o precedenti fallimenti alle terapie di prima linea, rendendo i loro risultati incompatibili con la stratificazione precoce del rischio. Una coorte iniziale di pazienti con IBD di nuova diagnosi che integrano profili clinici, trascrittomici, microbici e metabolomici può superare queste limitazioni, aumentando la sensibilità nel rilevare biomarcatori di malattia progressiva prima che la “finestra di opportunità” terapeutica sia passata. In ambito clinico, tali biomarcatori consentirebbero ai medici di massimizzare l’efficacia terapeutica degli agenti biologici e di implementare già nella diagnosi di IBD un approccio terapeutico economicamente vantaggioso.

L'obiettivo di questo progetto è stabilire se una ridotta capacità della flora microbica intestinale di sintetizzare SCFA e BA secondari al momento della diagnosi di IBD può predire la necessità precoce di un'escalation del trattamento (progressione). Per raggiungere questo obiettivo, i nostri obiettivi specifici sono:

1) Definire i profili tassonomici e metabolomici intestinali dei pazienti con IBD di nuova diagnosi e le loro associazioni con esiti clinici precoci. I ricercatori recluteranno una coorte iniziale di pazienti con IBD naïve al trattamento prima di sottoporsi alla prima colonscopia diagnostica. Verrà analizzato il metaboloma globale, compresi gli SCFA e l'abbondanza secondaria di BA, nonché il profilo tassonomico dei campioni fecali e degli aspirati dell'interfaccia mucosa-luminale (MLI) ottenuti alla colonscopia. Le firme "omiche" identificate saranno correlate alla necessità di intensificazione del trattamento per ricavare biomarcatori predittivi del decorso progressivo dell'IBD. 2) Stabilire l'impatto della disbiosi microbica intestinale e del dismetabolismo di SCFA e BA di pazienti con IBD di nuova diagnosi sull'infiammazione della mucosa e sull'espressione del gene dell'ospite. L'analisi dei profili tassonomici e metabolomici ottenuti nei campioni MLI sarà integrata all'analisi dell'espressione genica dell'ospite nella mucosa per identificare le trascrizioni dell'ospite influenzate dall'abbondanza differenziale di SCFA e BA secondario.

3) Quantificare la capacità in vitro del microbiota intestinale di pazienti con IBD di nuova diagnosi di sintetizzare SCFA e BA secondari. Il microbiota intestinale dei pazienti con IBD verrà inoculato in un bioreattore batch che imita da vicino l'ambiente luminale dell'intestino. I ricercatori eseguiranno quindi misurazioni seriali di SCFA, BA e abbondanza batterica, stimando i tassi di sintesi dei metaboliti. L'attività metabolica sarà correlata all'abbondanza di metaboliti in vivo e ai risultati clinici.

I ricercatori prevedono che i pazienti con IBD che necessitano di un’escalation precoce della terapia (progressori) avranno concentrazioni in vivo ridotte di SCFA e BA secondari e una ridotta capacità microbica in vitro di sintetizzare questi composti rispetto ai pazienti che non necessitano di un’escalation della terapia. I ricercatori si aspettano inoltre di scoprire che le firme tassonomiche e metabolomiche di questi pazienti hanno un impatto distinto sull'espressione del gene ospite. Il nostro approccio globale ci consentirà di identificare biomarcatori affidabili che possono essere sfruttati in ambito clinico per guidare il trattamento biologico precoce utilizzando un approccio di "medicina personalizzata" e fornirà nuove informazioni sui meccanismi biologici alla base della necessità di un'escalation prematura della terapia come indicatore di una terapia precoce. decorso progressivo e aggressivo nelle IBD.