Frühes Fortschreiten einer entzündlichen Darmerkrankung (PRO-IBD)

Die entzündliche Darmerkrankung (IBD), zu der Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC) gehören, ist eine idiopathische entzündliche Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, die durch abwechselnde Phasen aktiver Erkrankung und Remission gekennzeichnet ist. IBD ist häufig progressiv und mit erheblicher Morbidität verbunden. Ein häufiger Endpunkt für einen progressiven Verlauf von CD oder UC ist die Notwendigkeit einer Behandlungseskalation; zunächst mit Immunmodulatoren und anschließend – bei anhaltender Krankheitsaktivität – mit biologischer Therapie oder Operation. Der frühzeitige Einsatz einer biologischen Therapie verbessert die klinischen Ergebnisse und kann Komplikationen wie Strikturen, Fisteln oder schwere und fortschreitende Erkrankungen verhindern, sodass keine Operation erforderlich ist. Der Erfolg einer frühen Einleitung einer biologischen Therapie hängt höchstwahrscheinlich mit einem therapeutischen „Zeitfenster“ für die Umsetzung wirksamer Therapien bei Patienten mit schnell fortschreitender Erkrankung zusammen. Allerdings würde der wahllose Einsatz biologischer Therapien dazu führen, dass IBD-Patienten mit indolenten Erkrankungen unnötig teuren Behandlungen und den damit verbundenen Nebenwirkungen ausgesetzt wären. Leider bleibt der Bedarf an Biomarkern, die die IBD-Behandlung zuverlässig und zeitnah steuern können, ungedeckt. Die Literatur unterstützt eine relevante Rolle der Wirt-Darm-Mikrobiota-Interaktionen beim Fortschreiten der IBD. Diese Wechselwirkung wird häufig durch mikrobielle Metaboliten vermittelt. Fäkale kurzkettige Fettsäuren (SCFA) und sekundäre Gallensäuren (BA) sind bemerkenswerte Beispiele für solche Metaboliten. Sie sind bei IBD-Patienten reduziert und können in Tiermodellen eine übertriebene Immunantwort des Wirts abschwächen, was zu einer Verbesserung der Darmentzündung führt. Vor kurzem haben Forscher damit begonnen, die Fähigkeit taxonomischer und metabolomischer Signaturen zu untersuchen, aussagekräftige klinische Ergebnisse bei IBD vorherzusagen. Angesichts der Rolle von Darmmikroben und ihren Metaboliten bei der Immunantwort sind sie plausible Biomarker für das Fortschreiten von IBD und das Ansprechen auf die Therapie. Allerdings umfassen die meisten Studien, die Biomarker für IBD untersuchen, Patienten mit langjähriger IBD oder früherem Versagen von Erstlinientherapien, sodass ihre Ergebnisse mit einer frühen Risikostratifizierung nicht vereinbar sind. Eine Einführungskohorte neu diagnostizierter IBD-Patienten, die klinische, transkriptomische, mikrobielle und metabolomische Profilierung integriert, kann diese Einschränkungen überwinden und die Empfindlichkeit für die Erkennung von Biomarkern einer fortschreitenden Erkrankung erhöhen, bevor das therapeutische „Fenster der Möglichkeiten“ verstrichen ist. Im klinischen Umfeld würden solche Biomarker es Ärzten ermöglichen, die therapeutische Wirksamkeit biologischer Wirkstoffe zu maximieren und bereits bei der IBD-Diagnose einen kostengünstigen Therapieansatz umzusetzen.

Das Ziel dieses Projekts besteht darin, festzustellen, ob eine beeinträchtigte mikrobielle Fähigkeit des Darms, SCFA und sekundäres BA zum Zeitpunkt der IBD-Diagnose zu synthetisieren, einen frühzeitigen Behandlungsbedarf (Progression) vorhersagen kann. Um dieses Ziel zu erreichen, sind unsere konkreten Ziele:

1) Definition der taxonomischen und metabolomischen Profile des Darms neu diagnostizierter IBD-Patienten und ihrer Assoziationen mit frühen klinischen Ergebnissen. Die Forscher werden eine Erstkohorte therapienaiver IBD-Patienten rekrutieren, bevor sie sich ihrer ersten diagnostischen Koloskopie unterziehen. Das globale Metabolom, einschließlich der SCFA- und sekundären BA-Häufigkeit, wird analysiert, ebenso wie das taxonomische Profil von Stuhlproben und Aspiraten der Schleimhaut-Luminal-Grenzfläche (MLI), die bei der Koloskopie gewonnen wurden. Die identifizierten „Omics“-Signaturen werden mit der Notwendigkeit einer Behandlungseskalation korreliert, um prädiktive Biomarker für den progressiven IBD-Verlauf abzuleiten. 2) Ermittlung der Auswirkungen der mikrobiellen Darmdysbiose und des Dysmetabolismus von SCFA und BA bei neu diagnostizierten IBD-Patienten auf Schleimhautentzündungen und Wirtsgenexpression. Die Analyse taxonomischer und metabolomischer Profile aus MLI-Proben wird in die Genexpressionsanalyse des Schleimhautwirts integriert, um Wirtstranskripte zu identifizieren, die von unterschiedlichen SCFA- und sekundären BA-Häufigkeiten betroffen sind.

3) Quantifizierung der In-vitro-Kapazität der Darmmikrobiota neu diagnostizierter IBD-Patienten zur Synthese von SCFA und sekundärem BA. Darmmikrobiota von IBD-Patienten werden in einen Batch-Bioreaktor geimpft, der die Darmlumenumgebung genau nachahmt. Die Forscher werden dann serielle Messungen von SCFA, BA und Bakterienhäufigkeit durchführen und so die Raten der Metabolitensynthese abschätzen. Die Stoffwechselaktivität wird mit der Häufigkeit von Metaboliten in vivo und den klinischen Ergebnissen korreliert.

Die Forscher gehen davon aus, dass IBD-Patienten, die eine frühzeitige Therapieeskalation benötigen (Progressoren), im Vergleich zu Patienten, die keine Therapieeskalation benötigen, verringerte In-vivo-Konzentrationen von SCFA und sekundärem BA sowie eine beeinträchtigte mikrobielle In-vitro-Fähigkeit zur Synthese dieser Verbindungen aufweisen werden. Die Forscher erwarten außerdem, dass die taxonomischen und metabolomischen Signaturen dieser Patienten einen deutlichen Einfluss auf die Genexpression des Wirts haben. Unser umfassender Ansatz wird es uns ermöglichen, zuverlässige Biomarker zu identifizieren, die im klinischen Umfeld genutzt werden können, um eine frühe biologische Behandlung mithilfe eines „personalisierten Medizin“-Ansatzes zu leiten, und wird neue Einblicke in die biologischen Mechanismen liefern, die der Notwendigkeit einer vorzeitigen Therapieeskalation als Stellvertreter einer frühen Therapie zugrunde liegen progressiver und aggressiver Verlauf bei IBD.