Screening pro hepatitidu virus B protein X (HBX) u rakoviny spojené s kolitidou (CAC)

Lidská mikrobiota je bohatá komunita bakterií, virů, hub, protistů a archaea a je nedílnou součástí těla ovlivňující jeho celkovou homeostázu. Kolonizuje všechny slizniční povrchy, přičemž gastrointestinální (GI) trakt je nejhorší osídlený. Ačkoli nejvíce zkoumanými kolonizátory střev jsou bakterie, rozvíjející se důkazy zdůrazňují dysbiózu střevního viromu, vyrobeného jak z bakteriofágů, tak z eukaryotického cílení na viry, které jsou odpovědné za ovlivňování celkového střevního mikrobioty a homeostázy sliznice a homeostázy sliznice , nebo s hostitelem, stejně jako pro viry eukaryoticky.

Eukaryotické viry kolonizující slizniční povrchy mohou infikovat hostitelské buňky bez příznaků, ai když asymptomatický, může hostitel přenášející viru mít přetrvávající imunitní odpověď s „kontinuem“ zánětlivých mediátorů, které by mohly zvýšit náchylnost k hostiteli k onemocnění. Paralelně byly eukaryotické viry dobře popsány jako induktory více mutačních událostí, mezi nimiž je vložena inzerční mutageneze, takže je známo, že virové infekce jsou zodpovědné za přibližně 20% globální zatížení rakoviny. Jako příklad, jedním z nejčastějších rakovin souvisejících s infekcí je hepatokarcinom, hlavně způsobený virem hepatitidy B (HBV).

Viry zaměřené na cílení eukaryoticky nedávno přitahovaly značný zájem o gastrointestinální onemocnění, jako je ulcerativní kolitida (UC), chronický zánětlivý stav traktu tlustého střeva a kolorektální rakovina (CRC), třetí nejvíce diagnostikovanější malignita a čtvrtá hlavní příčina rakovinné smrti v in v svět. UC a rakovina sdílejí několik faktorů ovlivňujících jejich etiogenezi, včetně střevní dysbiózy. Je třeba poznamenat, že UC je rizikovým faktorem při vývoji kolorektálního karcinomu spojeného s kolitidou (CAC). Pacienti s UC mají skutečně riziko rozvoje rakoviny přibližně 2 až 3krát více než běžná populace se špatnou prognózou. Dysplazie v CAC se vyvíjí s různými mechanismy ve srovnání se sporadickým karcinomem kolorektálního karcinomu. Pacienti postižený UC a CAC sdílejí prozánětlivé mikroprostředí v jejich slizničních tkáních. Mechanistické spojení mezi těmito dvěma chorobami však stále chybí.

Nedávno jsme uvedli, že faktor odvozený z rodu ortohepadnaviru, jmenovitě virus viru hepatitidy B (HBV) proteinu X (HBX), byl nejvíce obohacenou složkou viromu u pacientů s časně diagnostikovaným uc, ve srovnání se zdravými subjekty i pacienty Crohnovy choroby a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou a Crohnovou chorobou. . Tento faktor byl obsažen specifickou kohortou pacientů s UC (přibližně 45% z celkového analyzovaného), pravděpodobně z důvodu zoonotické přelévání.

In vivo byl HBX ukázán jako schopný indukovat kolitidu samostatně nezávisle na ostatních commensalech, zasahováním do epiteliální transkriptomické aparát, který způsobuje ztrátu vhodných bariérových funkcí, což zase vede k prozánětlivým a imunitním následkům událostí v koloniálním mukose, v koloniálním mukose, v koloniální mukose, v koloniálním mukose, v koloniálním mukose, v koloniálním mukose. To vše se vyskytuje nezávisle na mikrobiotě. Ve skutečnosti myši ošetřené HBX vykazovaly redukci neutrofilů, dendritických a CD8+ T buněk, což naznačuje selhání fáze rozlišení (redukované neutrofily) a bránily obraně proti patogenům (dendritické a CD8+ T buňky), což jsou všechny znaky konzistentní s přední teorií UC. patogeneze. Kromě toho jsme ukázali, že HBX formuje transkriptomický stav střevního epitelu vazebnou regulační DNA oblastí a aktivující transkripci genů zapojených do proliferace a stemnosti rozšířené buněčné buněk. Zejména nadměrná exprese HBX v biopsiích lidské sliznice tlustého tlustého střeva vyvolala aktivaci biologických procesů souvisejících s dráhou Wnt, která se podílí na kolorektální karcinogenezi. Tento výsledek je v souladu s popisem HBX v kontextu infekce HBV. Je skutečně známo, že tento virový protein brání hepatocyty infikovaném HBV v účinném opravě poškozené DNA, což vede k akumulaci mutací DNA a nakonec k hepatokarcinogenezi.

Na základě těchto důkazů a předběžných výsledků se domníváme, že epitelové změny zprostředkované HBX ovlivňují homeostázu sliznice, narušují a řídí střevní chronický zánět, který může postupovat k dysplastické léze nebo adenokarcinomu.

Z tohoto důvodu jsme se rozhodli provést multicentrickou retrospektivní studii, která zkoumá přítomnost HBX ve vzorcích odvozených od pacientů od jedinců diagnostikovaných s CAC. Podrobně studie použije reakci reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) a sekvenční techniky Sangeru k analýze formalinově fixovaných vzorků tkáně s parafinem (FFPE) k detekci HBX. Bude zahrnuta kontrolní skupina, která zahrnuje vzorky CRC od pacientů bez kolitidy a vzorků od pacientů s divertikulitidou, neurčitou kolitidou (IC) a Crohnovou chorobou (CD) bez rakoviny.

Posouzení HBX ve vzorcích CAC by mohlo revoluci v klinických přístupech umožnit dřívější diagnostiku a rafinaci hodnocení rizik u pacientů s UC. Toto zjištění může také vést k rozvoji personalizovaných léčebných strategií, které se konkrétně zaměřují na cesty související s HBX, čímž se rozvíjí naše chápání základních mechanismů onemocnění.