Badanie badań nad białkiem B wirusa zapalenia wątroby typu B (HBX) u raka związanego z zapaleniem jelita grubego (CAC)

Ludzka mikroflora to bogata społeczność bakterii, wirusów, grzybów, protistów i archaea, i jest integralną częścią ciała wpływającego na jego ogólną homeostazę. Kolonizuje wszystkie powierzchnie błony śluzowej, przy czym przewód przewodu pokarmowego (GI) jest najbardziej zaludniony. Chociaż najczęściej badanymi kolonizatorami jelit są bakterie, pojawiające się dowody podkreślają dysbiozę wiruromu jelit, wykonane zarówno z bakteriofagów, jak i eukariotycznych wirusów, takich jak wpływa na ogólną kompozycję mikroflory jelitowej i homeostazę błony śluzowej poprzez bezpośrednio interakcje z innymi komensalami, takimi jak bakterie, takie jak bakteria , lub z gospodarzem, jak w przypadku wirusów ukierunkowanych na eukariotyczne.

Wirusy eukariotyczne kolonizujące powierzchnie błony śluzowej mogą zainfekować komórki gospodarza bez objawów, a nawet jeśli bezobjawowe, gospodarz przenoszący wirus może utrzymywać trwałą odpowiedź immunologiczną „kontinuum” mediatorów zapalnych, które mogą zwiększyć podatność gospodarza na chorobę. Równolegle wirusy eukariotyczne zostały dobrze opisane jako induktory wielu zdarzeń mutacyjnych, w tym mutagenezę insercyjną, więc wirusowe infekcje są odpowiedzialne za około 20% globalnego obciążenia raka. Na przykład jednym z najczęstszych nowotworów związanych z zakażeniem jest wątrobowokorak, głównie spowodowany wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Wirusy ukierunkowane na eukariotyczne przyciągnęły ostatnio znaczne zainteresowanie chorobami żołądkowo-jelitowymi, takimi jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), przewlekły stan zapalny przewodu okrężnicy i raka jelita grubego (CRC), trzecim najczęściej zdiagnozowanym złośliwość i czwartą najczęściej przyczyną śmierci raka u raka w śmierci raka u raka w świat. UC i rak mają kilka czynników wpływających na ich etiogenezę, w tym dysbiozę jelit. Warto zauważyć, że UC jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka jelita grubego związanego z zapaleniem jelita grubego (CAC). Rzeczywiście, pacjenci z UC mają ryzyko rozwoju raka o około 2- do 3-krotnie więcej niż ogólna populacja z złym rokowaniem. Dysplazja w CAC rozwija się z różnymi mechanizmami w porównaniu do sporadycznego raka jelita grubego. Pacjenci dotknięci UC i CAC mają w ich tkankach błonotczych prozapalne mikrośrodowisko. Niemniej jednak nadal brakuje mechanistycznego związku między tymi dwiema chorobami.

Niedawno informowaliśmy, że czynnik pochodzący z rodzaju ortohepadnawirusa, a mianowicie białko X wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBX), był najbardziej wzbogaconym składnikiem wiruomu u wcześnie zdiagnozowanych pacjentów z UC, w porównaniu zarówno ze zdrowymi osobnikami, jak i pacjentami z rodowodą ratownika. . Czynnik ten był zawierany przez określoną kohortę pacjentów z UC (około 45% analizowanych), prawdopodobnie z powodu zdarzenia upierotycznego.

In vivo, HBX wykazano jako zdolne do indukcji zapalenia jelita grubego samego niezależnie od innych komensów, poprzez zakłócanie nabłonkowego aparatu transkryptomicznego, który powoduje utratę odpowiednich funkcji barierowych, prowadząc z kolei do prozapalnych i odpornościowych następstw zdarzeń zdarzeń w koloni Wszystkie te występujące niezależnie od mikroflory. Rzeczywiście, myszy traktowane HBX wykazywały zmniejszenie neutrofili, komórek T dendrytycznych i CD8+, co wskazuje na awarię fazy rozdzielczości (zmniejszone neutrofile) i utrudniały obronę przed patogenami (komórki Dendrytyczne i CD8+ T), wszystkie cechy zgodne z wiodącą teorią UC UC Patogeneza. Ponadto wykazaliśmy, że HBX kształtuje stan transkryptomiczny nabłonka jelitowego poprzez wiązanie regulacyjnych regionów DNA i aktywację transkrypcji genów zaangażowanych w rozszerzoną proliferację komórek nabłonkowych i paty. W szczególności nadekspresja HBX w ludzkiej biopsji błony śluzowej okrężnicy indukowała aktywację procesów biologicznych związanych z szlakiem Wnt, który bierze udział w rakotwórczości jelita grubego. Wynik ten jest zgodny z opisem HBX w kontekście infekcji HBV. Rzeczywiście, to wirusowe białko jest znane z tego, że hepatocyty zakażone HBV przed skuteczną naprawą uszkodzonego DNA, prowadzące do akumulacji mutacji DNA i ostatecznie hepatokarcynogenezy.

Na podstawie tych dowodów i wstępnych wyników uważamy, że zmiany nabłonka za pośrednictwem HBX wpływają na homeostazę błony śluzowej, zakłócenie i przewlekłe zapalenie jelit, które mogą przechodzić do zmian dysplastycznych lub gruczolakoraka.

Z tego powodu postanowiliśmy przeprowadzić wieloośrodkowe badanie retrospektywne w celu zbadania obecności HBX w próbkach pochodzących z pacjentów od osób zdiagnozowanych CAC. Szczegółowo w badaniu wykorzystano reakcję łańcuchową polimerazy odwrotnej transkrypcji (RT-PCR) i techniki sekwencjonowania Sanger w celu analizy próbek tkanek złożonych w formalu (FFPE) w celu wykrycia HBX. Uwzględniono grupę kontrolną, zawierającą próbki CRC od pacjentów bez zapalenia jelita grubego i próbek od pacjentów z zapaleniem uchyłkowym, nieokreślonym zapaleniem jelita grubego (IC) i chorobą Crohna (CD) bez raka.

Ocena HBX w próbkach CAC może zrewolucjonizować podejścia kliniczne, umożliwiając wcześniejszą diagnozę i udoskonalenie oceny ryzyka u pacjentów z UC. Odkrycie to może również prowadzić do opracowania spersonalizowanych strategii leczenia, które w szczególności ukierunkowane są na ścieżki związane z HBX, tym samym rozumiału nasze podstawowe mechanizmy choroby.