Screening for hepatitisvirus B-protein X (HBX) i colitis-associeret kræft (CAC)

Den menneskelige mikrobiota er et rigt samfund af bakterier, vira, svampe, protister og archaea, og er en integreret del af kroppen, der påvirker dets samlede homeostase. Den koloniserer alle slimhindeoverflader, hvor mave -tarmkanalen (GI) er den mest tæt befolkede. Selvom de mest undersøgte tarmkolonisatorer er bakterier, fremhæver nye beviser dysbiose i tarmviromet, lavet af både bakteriofager og eukaryotiske målretning, som ansvarlige for at påvirke den samlede tarmmikrobiota -sammensætning og slimhindehomeostase ved direkte at interagere med de andre kommensaler, såsom bakteri , eller med værten, som for de eukaryotiske målrettede vira.

Eukaryotiske vira, der koloniserer slimhindeoverfladerne, kan inficere værtens celler uden symptomer, og selvom asymptomatiske kan en virusbærende vært have en vedvarende immunrespons med et "kontinuum" af inflammatoriske mediatorer, der kan øge værtsfølsomheden for sygdommen. I parallelle er eukaryotiske vira været godt beskrevet som inducerere af flere mutationsbegivenheder, blandt hvilke indsættende mutagenese, så virale infektioner vides at være ansvarlige for ca. 20% af den globale kræftbelastning. Som et eksempel er en af ​​de hyppigste infektionsrelaterede kræftformer hepatocarcinom, hovedsageligt forårsaget af hepatitis B-virus (HBV).

Eukaryotiske målrettede vira har for nylig tiltrukket sig betydelig interesse for gastrointestinale sygdomme, såsom ulcerøs colitis (UC), en kronisk inflammatorisk tilstand af kolonkanalen og kolorektal kræft (CRC), den tredje mest diagnosticerede malignitet og den fjerde førende årsag til kræftdød i død verden. UC og kræft deler flere faktorer, der påvirker deres etiogenese, herunder tarmdysbiose. Det bemærkes, at UC er en risikofaktor i udviklingen af ​​colitis-associeret kolorektal kræft (CAC). Faktisk har patienter med UC en risiko for at udvikle kræft ca. 2- til 3 gange mere end den generelle befolkning med dårlig prognose. Dysplasi i CAC udvikler sig med forskellige mekanismer i sammenligning med sporadisk kolorektal kræft. Patienter, der er berørt af UC og CAC, deler et pro-inflammatorisk mikromiljø i deres slimhindevæv. Ikke desto mindre mangler den mekanistiske forbindelse mellem disse to sygdomme stadig.

Vi rapporterede for nylig, at en faktor, der stammer fra orthohepadnavirus-slægten, nemlig hepatitis B-virus (HBV) protein X (HBX), var den mest berigede komponent af viromet hos tidlige diagnoserede UC-patienter sammenlignet med både sunde forsøgspersoner og Crohns sygdomspatienter . Denne faktor blev indeholdt af en specifik kohort af UC -patienter (ca. 45% af det samlede analyserede), sandsynligvis på grund af en zoonotisk oversvømmelsesbegivenhed.

In vivo blev HBX vist som i stand til at inducere colitis i sig selv uafhængigt af de andre commensals ved at blande sig i det epiteliale transkriptomiske apparat, der forårsager tab af passende barrierefunktioner, hvilket igen fører til det proinflammatoriske og immunsøjler af begivenheder inden for kolonisk slimhinde, Alle disse forekommer uafhængigt af mikrobiotaen. Faktisk udviste HBX-behandlede mus en reduktion af neutrofiler, dendritiske og CD8+ T-celler, hvilket indikerede svigt i opløsningsfasen (reducerede neutrofiler) og hæmmer forsvar mod patogener (dendritiske og CD8+ T-celler), alle kendetegn i overensstemmelse med den førende teori om UC patogenese. Desuden viste vi, at HBX former den transkriptomiske tilstand af tarmepitel ved at binde regulatoriske DNA -regioner og aktivere transkriptionen af ​​gener involveret i det augmented epitelcelleproliferation og stamhed. Navnlig inducerede HBX -overekspression i humane kolonimucosa -biopsier aktivering af biologiske processer relateret til WNT -stien, der er involveret i kolorektal carcinogenese. Dette resultat er i overensstemmelse med HBX -beskrivelsen i forbindelse med HBV -infektion. Faktisk er det kendt, at dette virale protein forhindrer, at de HBV-inficerede hepatocytter effektivt reparerede beskadiget DNA, hvilket fører til en akkumulering af DNA-mutationer og til sidst hepatocarcinogenese.

Baseret på dette bevis og foreløbige resultater mener vi, at HBX-medierede epitel-ændringer påvirker slimhindehomeostase, forstyrrende og drivende tarmkronisk betændelse, som kan gå videre til dysplastiske læsioner eller adenocarcinom.

Af denne grund har vi besluttet at gennemføre en multicenter-retrospektiv undersøgelse for at undersøge tilstedeværelsen af ​​HBX i patientafledte prøver fra individer, der er diagnosticeret med CAC. I detaljer vil undersøgelsen anvende omvendt transkriptionspolymerasekædereaktion (RT-PCR) og Sanger-sekventeringsteknikker til at analysere formalin-fixed paraffinindlejret (FFPE) vævsprøver til at detektere HBX. En kontrolgruppe vil blive inkluderet, omfattende CRC -prøver fra patienter uden colitis og prøver fra patienter med diverticulitis, ubestemt colitis (IC) og Crohns sygdom (CD) uden kræft.

Evalueringen af ​​HBX i CAC -prøver kunne revolutionere kliniske tilgange ved at muliggøre tidligere diagnose og raffinering af risikovurdering for patienter med UC. Denne konstatering kan også føre til udvikling af personaliserede behandlingsstrategier, der specifikt er målrettet mod HBX-relaterede veje og derved fremmer vores forståelse af de underliggende sygdomsmekanismer.