Triagem para a proteína X do vírus da hepatite B (HBX) em câncer associado à colite (CAC)

A microbiota humana é uma rica comunidade de bactérias, vírus, fungos, protistas e archaea, e é parte integrante do corpo que influencia sua homeostase geral. Ele coloniza todas as superfícies da mucosa, com o trato gastrointestinal (GI) sendo o mais densamente povoado. Embora os colonizadores intestinais mais investigados sejam bactérias, as evidências emergentes destacam a disbiose do viroma intestinal, feita de bacteriófagos e vírus de direcionamento eucariótico, responsáveis ​​por influenciar a composição intestinal geral da microbiota e a homeostase mucosa por outras comensalis, como bactérias, como bactérias, como bactérias e bactérias, como bactérias e bactérias, como bactérias e bacharel , ou com o hospedeiro, como nos vírus de direcionamento eucariótico.

Os vírus eucarióticos colonizando as superfícies da mucosa podem infectar as células do hospedeiro sem sintomas e, mesmo que assintomáticos, um hospedeiro portador de vírus possa manter uma resposta imune persistente com um "continuum" de mediadores inflamatórios que podem aumentar a suscetibilidade ao hospedeiro à doença. Paralelamente, os vírus eucarióticos foram bem descritos como indutores de múltiplos eventos mutacionais, entre os quais a mutagênese insercional, de modo que as infecções virais são conhecidas por serem responsáveis ​​por cerca de 20% da carga global do câncer. Como exemplo, um dos cânceres mais frequentes relacionados à infecção é o hepatocarcinoma, causado principalmente pelo vírus da hepatite B (HBV).

Os vírus de direcionadores eucarióticos atraíram recentemente um interesse considerável em doenças gastrointestinais, como a colite ulcerosa (UC), uma condição inflamatória crônica do trato colônico e câncer colorretal (CRC), a terceira malignidade mais diagnosticada e a quarta causa principal de morte por câncer na morte o mundo. A UC e o câncer compartilham vários fatores que influenciam sua etiogênese, incluindo disbiose intestinal. De notar, a UC é um fator de risco no desenvolvimento de câncer colorretal associado à colite (CAC). De fato, pacientes com UC têm o risco de desenvolver câncer aproximadamente 2 a 3 vezes mais do que a população em geral com mau prognóstico. A displasia no CAC se desenvolve com diferentes mecanismos em comparação com o câncer colorretal esporádico. Os pacientes afetados pela UC e CAC compartilham um microambiente pró-inflamatório dentro de seus tecidos da mucosa. No entanto, o vínculo mecanicista entre essas duas doenças ainda está faltando.

Recentemente, relatamos que um fator derivado do gênero Ortohepadnavírus, a saber, a proteína X do vírus da hepatite B (HBV) X (HBX), foi o componente mais enriquecido do viroma em pacientes com UC de diagnóstico inicial, em comparação com indivíduos saudáveis ​​e pacientes com doença de Crohn . Esse fator foi abrigada por uma coorte específica de pacientes com UC (aproximadamente 45% do total analisado), provavelmente devido a um evento de transbordamento zoonótico.

In vivo, o HBX mostrou -se capaz de induzir colite em si, independentemente dos outros comensais, interferindo no aparelho transcriptômico epitelial que causa a perda de funções de barreira apropriadas, por sua vez, levando ao pró -inflamatório e imune de eventos em mucosa colônica,, Tudo isso ocorre independentemente da microbiota. De fato, camundongos tratados com HBX exibiram uma redução de neutrófilos, células T dendríticas e CD8+, indicando falha da fase de resolução (neutrófilos reduzidos) e prejudicou a defesa contra patógenos (dendríticos e células T CD8+), todas as características consistentes com a teoria principal da UC patogênese. Além disso, mostramos que o HBX molda o estado transcriptômico do epitélio intestinal, ligando as regiões reguladoras de DNA e ativando a transcrição de genes envolvidos na proliferação e estação celular epitelial aumentada. Notavelmente, a superexpressão de HBX nas biópsias de mucosa colônica humana induziu a ativação de processos biológicos relacionados à via Wnt, que está envolvida na carcinogênese colorretal. Esse resultado é consistente com a descrição do HBX no contexto da infecção pelo HBV. De fato, essa proteína viral é conhecida por impedir que os hepatócitos infectados pelo HBV reparem com eficiência o DNA danificado, levando a um acúmulo de mutações no DNA e, eventualmente, hepatocarcinogênese.

Com base nessas evidências e resultados preliminares, acreditamos que as alterações epiteliais mediadas por HBX afetam a homeostase da mucosa, interrompendo e impulsionando a inflamação crônica intestinal, que pode progredir para lesões displásicas ou adenocarcinoma.

Por esse motivo, decidimos realizar um estudo retrospectivo multicêntrico para investigar a presença de HBX em amostras derivadas de pacientes de indivíduos diagnosticados com CAC. Em detalhes, o estudo empregará reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa (RT-PCR) e técnicas de sequenciamento de Sanger para analisar amostras de tecido embebidas em parafina (FFPE) fixadas em formalina para detectar HBX. Um grupo controle será incluído, compreendendo amostras de CRC de pacientes sem colite e amostras de pacientes com diverticulite, colite indeterminada (IC) e doença de Crohn (CD) sem câncer.

A avaliação do HBX em amostras de CAC pode revolucionar as abordagens clínicas, permitindo o diagnóstico anterior e refinando a avaliação de risco para pacientes com UC. Esse achado também pode levar ao desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas que visam especificamente as vias relacionadas ao HBX, avançando assim nossa compreensão dos mecanismos de doenças subjacentes.