Screening auf Hepatitis-Virus B-Protein X (HBX) bei Colitis-assoziiertem Krebs (CAC)

Die menschliche Mikrobiota ist eine reiche Gemeinschaft von Bakterien, Viren, Pilzen, Protisten und Archaea und ein wesentlicher Bestandteil des Körpers, der ihre allgemeine Homöostase beeinflusst. Es besiedelt alle Schleimhautoberflächen, wobei der gastrointestinale (GI) -Wirg am dichtesten besiedelt ist. Obwohl die am meisten untersuchten Darmkolonisatoren Bakterien sind, unterstreicht aufstrebende Beweise die Dysbiose des Darmvirom , oder mit dem Wirt, wie für die eukaryotischen Targeting-Viren.

Eukaryotische Viren, die die Schleimhautoberflächen besiedeln, können die Zellen des Wirts ohne Symptome infizieren, und selbst wenn asymptomatisch ein virusträglicher Wirt eine anhaltende Immunantwort mit einem "Kontinuum" von entzündlichen Mediatoren, die die Anfälligkeit der Wirt für Krankheiten erhöhen könnten. Parallel dazu wurden eukaryotische Viren als Induktoren mehrerer Mutationsereignisse gut beschrieben, von denen die insertionale Mutagenese daher für etwa 20% der globalen Krebsbelastung verantwortlich ist. Beispielsweise ist eines der häufigsten Krebserkrankungen im Zusammenhang mit Infektionen das Hepatokarzinom, das hauptsächlich durch das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht wird.

Eukaryotic-Targeting-Viren haben in letzter Zeit ein beträchtliches Interesse an Magen-Darm-Erkrankungen wie Colitis ulcerosa (UC), eine chronisch entzündliche Erkrankung des Darmtrakts und Darmkrebs (CRC), die dritthäufigste Malignität und die vierteste Hauptursache für den Krebs Todesfälle, geweckt die Welt. UC und Krebs haben mehrere Faktoren, die ihre Ätiogenese beeinflussen, einschließlich Darmdysbiose. Bemerkenswert ist, dass UC ein Risikofaktor für die Entwicklung von Colitis-assoziiertem Darmkrebs (CAC) ist. In der Tat haben Patienten mit UC das Risiko, Krebs zu erkranken, etwa 2 bis 3-fach mehr als die Allgemeinbevölkerung mit schlechter Prognose. Die Dysplasie im CAC entwickelt sich mit unterschiedlichen Mechanismen im Vergleich zu sporadischen Darmkrebs. Patienten, die von UC und CAC betroffen sind, haben eine entzündungshemmende Mikroumgebung in ihren Schleimhautgeweben. Trotzdem fehlt der mechanistische Zusammenhang zwischen diesen beiden Krankheiten immer noch.

Wir haben kürzlich berichtet, dass ein Faktor, der aus der Gattung von Orthohepadnavirus abgeleitet wurde, nämlich das Hepatitis-B-Virus (HBV) Protein X (HBX) . Dieser Faktor wurde durch eine bestimmte Kohorte von UC -Patienten (ungefähr 45% der analysierten Gesamtanalyse) beherbergt, wahrscheinlich aufgrund eines zoonotischen Spillover -Ereignisses.

In vivo wurde HBX als in der Lage gezeigt, an sich unabhängig von den anderen Kommens Colitis zu induzieren. all diese treten unabhängig von der Mikrobiota auf. In der Tat zeigten HBX-behandelte Mäuse eine Verringerung von Neutrophilen, dendritischen und CD8+ T-Zellen, was auf das Versagen der Auflösungsphase (reduzierte Neutrophile) und die Verteidigung gegen Krankheitserreger (dendritisch und cd8+ t) hinweist Pathogenese. Darüber hinaus zeigten wir, dass HBX den transkriptomischen Zustand des Darmpithels durch Bindung regulatorischer DNA -Regionen und Aktivierung der Transkription von Genen, die an der erweiterten Epithelzellproliferation und -stammbindung beteiligt sind, aktiviert. Bemerkenswerterweise induzierte die HBX -Überexpression in Biopsien der menschlichen Kolonschleimhaut die Aktivierung biologischer Prozesse im Zusammenhang mit dem Wnt -Weg, der an der kolorektalen Karzinogenese beteiligt ist. Dieses Ergebnis stimmt mit der HBX -Beschreibung im Kontext einer HBV -Infektion überein. In der Tat ist bekannt, dass dieses virale Protein verhindert, dass das HBV-infizierte Hepatozyten eine effiziente Reparatur der beschädigten DNA reparieren, was zu einer Akkumulation von DNA-Mutationen und schließlich zur Hepatokarzinogenese führt.

Basierend auf diesen Beweisen und vorläufigen Ergebnissen glauben wir, dass die HBX-vermittelten epithelialen Veränderungen die Schleimhomöostase beeinflussen, die chronische Entzündung in Darmstörungen stören und treiben, was zu dysplastischen Läsionen oder einem Adenokarzinom durchgehen kann.

Aus diesem Grund haben wir beschlossen, eine multizentrische retrospektive Studie durchzuführen, um das Vorhandensein von HBX bei von Patienten abgeleiteten Proben von Personen zu untersuchen, bei denen CAC diagnostiziert wurde. Im Detail wird in der Studie die Reverse-Transkriptionspolymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und die Sanger-Sequenzierungstechniken verwendet, um die formalinfixierten, mit Paraffin eingebetteten Gewebeproben (FFPE) zum Nachweis von HBX zu analysieren. Eine Kontrollgruppe wird eingeschlossen, die CRC -Proben von Patienten ohne Kolitis und Proben von Patienten mit Divertikulitis, unbestimmter Kolitis (IC) und Morbus Crohn (CD) ohne Krebs umfasst.

Die Bewertung von HBX in CAC -Proben könnte die klinischen Ansätze revolutionieren, indem frühere Diagnose und Raffinierungsrisikobewertung für Patienten mit UC ermöglicht werden. Dieser Befund kann auch zur Entwicklung personalisierter Behandlungsstrategien führen, die spezifisch auf HBX-bezogene Wege abzielen und damit unser Verständnis der zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen vorantreiben.