Detección de la proteína X (HBX) del virus de la hepatitis (HBX) en el cáncer asociado a la colitis (CAC)

La microbiota humana es una rica comunidad de bacterias, virus, hongos, protistas y arqueas, y es una parte integral del cuerpo que influye en su homeostasis general. Coloniza todas las superficies mucosas, con el tracto gastrointestinal (GI) siendo el más densamente poblado. Aunque los colonizadores intestinales más investigados son las bacterias, la evidencia emergente destaca la disbiosis del viroma intestinal, hecha de bacteriófagos y virus de orientación eucariota, como responsable de influir en la composición de la microbiota intestinal general y la homeostasis mucosa al interactuar directamente con los otros Commensales, como bacterias, como bacterias, como bacterias, como bacterias, como las bacterias. , o con el huésped, en cuanto a los virus de dirigir eucariotas.

Los virus eucariotas que colonizan las superficies de la mucosa pueden infectar las células del huésped sin síntomas e, incluso si asintomático, un huésped que transporta virus puede tener una respuesta inmune persistente con un "continuo" de mediadores inflamatorios que podrían aumentar la susceptibilidad al huésped a la enfermedad. Paralelamente, los virus eucariotas se han descrito bien como inductores de múltiples eventos mutacionales, entre los cuales la mutagénesis inserción, por lo que se sabe que las infecciones virales son responsables de aproximadamente el 20% de la carga mundial del cáncer. Como ejemplo, uno de los cánceres relacionados con la infección más frecuentes es el hepatocarcinoma, principalmente causado por el virus de la hepatitis B (VHB).

Los virus eucariotas y los virus han atraído recientemente un interés considerable en las enfermedades gastrointestinales como la colitis ulcerosa (UC), una condición inflamatoria crónica del tracto colónico y el cáncer colorrectal (CCR), la tercera malignidad más diagnosticada y la cuarta causa principal de la muerte del cáncer en el cáncer en el mundo. La UC y el cáncer comparten varios factores que influyen en su etiogénesis, incluida la disbiosis intestinal. Es de destacar que la UC es un factor de riesgo en el desarrollo del cáncer colorrectal asociado a la colitis (CAC). De hecho, los pacientes con CU tienen el riesgo de desarrollar cáncer aproximadamente de 2 a 3 veces más que la población general con mal pronóstico. La displasia en CAC se desarrolla con diferentes mecanismos en comparación con el cáncer colorrectal esporádico. Los pacientes afectados por UC y CAC comparten un microambiente proinflamatorio dentro de sus tejidos mucosos. Sin embargo, todavía falta el vínculo mecanicista entre estas dos enfermedades.

Recientemente informamos que un factor derivado del género de ortohepadnavirus, a saber, la proteína X del virus de la hepatitis B (VHB) X (HBX), era el componente más enriquecido del viroma en pacientes con UC diagnosticados temprano, en comparación con los sujetos sanos y los pacientes con enfermedad de Crohn's Crohn's Crohn. . Este factor fue albergado por una cohorte específica de pacientes con UC (aproximadamente el 45% del total analizado), probablemente debido a un evento indirecto zoonótico.

In vivo, se demostró que HBX era capaz de inducir la colitis per se independientemente de los otros comensales, al interferir con el aparato transcriptómico epitelial que causa la pérdida de funciones de barrera apropiadas, lo que lleva a las secuelas proinflamatorias e inmunes de los eventos dentro de la mucosa colónica, Todos estos ocurren independientemente de la microbiota. De hecho, los ratones tratados con HBX mostraron una reducción de los neutrófilos, las células T dendríticas y CD8+, lo que indica falla de la fase de resolución (neutrófilos reducidos) y defensa obstaculizada contra los patógenos (células T dendríticas y CD8+), todas las distintivas consistentes con la teoría principal de UC patogenesia. Además, demostramos que HBX da forma al estado transcriptómico del epitelio intestinal al unir las regiones de ADN reguladoras y activar la transcripción de genes involucrados en la proliferación y la tallo de las células epiteliales aumentadas. En particular, la sobreexpresión de HBX en las biopsias de mucosa colónica humana indujo la activación de los procesos biológicos relacionados con la vía Wnt, que está involucrada en la carcinogénesis colorrectal. Este resultado es consistente con la descripción de HBX en el contexto de la infección por VHB. De hecho, se sabe que esta proteína viral evita que los hepatocitos infectados con el VHB reparen eficientemente el ADN dañado, lo que lleva a una acumulación de mutaciones de ADN y, finalmente, hepatocarcinogénesis.

En base a esta evidencia y resultados preliminares, creemos que las alteraciones epiteliales mediadas por HBX afectan la homeostasis de la mucosa, interrumpiendo y impulsando la inflamación crónica intestinal, lo que puede progresar a lesiones displásicas o adenocarcinoma.

Por esta razón, hemos decidido realizar un estudio retrospectivo multicéntrico para investigar la presencia de HBX en muestras derivadas del paciente de individuos diagnosticados con CAC. En detalle, el estudio empleará la reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) y las técnicas de secuenciación de Sanger para analizar muestras de tejido embebidas por parafina fijada con formalina (FFPE) para detectar HBX. Se incluirá un grupo de control, que comprende muestras de CCR de pacientes sin colitis y muestras de pacientes con diverticulitis, colitis indeterminada (IC) y enfermedad de Crohn (CD) sin cáncer.

La evaluación de HBX en las muestras de CAC podría revolucionar los enfoques clínicos al habilitar el diagnóstico anterior y la evaluación de riesgos de refinación para pacientes con CU. Este hallazgo también puede conducir al desarrollo de estrategias de tratamiento personalizadas que se dirigen específicamente a las vías relacionadas con HBX, avanzando así nuestra comprensión de los mecanismos de enfermedades subyacentes.