Levosimendan při akutní dekompenzovaném srdečním selhání

ÚVOD:

Srdeční selhání (HF) je klinický syndrom charakterizovaný sníženou schopností levé komory srdce pumpovat nebo plnit se krví, což často vede k nedostatečnému srdečnímu výdeji a kompenzačním mechanismům, jako je neurohormonální aktivace a zvýšený tlak plnění levé komory. Celosvětově postihuje HF odhadem 64,3 milionu lidí, což z něj činí jeden z hlavních problémů veřejného zdraví. Akutní dekompenzované srdeční selhání (ADHF), klinické stádium HF, je charakterizováno rychlým zhoršením příznaků a vyžaduje okamžitou lékařskou péči. ADHF je zvláště spojeno s vysokou morbiditou a mortalitou, významným využitím zdravotní péče a nepříznivými dlouhodobými výsledky. ADHF významně přispívá k hospitalizacím, zejména u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF). Ve vysoko příjmových zemích, jako jsou Spojené státy a Evropa, ADHF představuje více než jeden milion hospitalizací ročně. Alarmující je, že přibližně 24 % těchto pacientů je znovu přijato do 30 dnů a 50 % zažívá rehospitalizaci do šesti měsíců. Recidiva exacerbací HF často vede ke zhoršení prognózy, progresivní dysfunkci více orgánů a zvýšené mortalitě, přičemž jeden ze šesti pacientů umírá do 30 dnů od hospitalizace.

Zátěž HF je ještě větší v zemích s nízkými a středními příjmy (LMICs), včetně Bangladéše, i když jsou data omezená. V LMICs opožděná diagnóza, omezení zdrojů a pozdní stádium prezentace zhoršují výzvy managementu HF. Bangladéš zažívá rostoucí prevalenci kardiovaskulárních onemocnění, přičemž HF se stává hlavní příčinou hospitalizace a mortality spolu se zvýšenou délkou života a stárnutím populace. Faktory jako hypertenze, diabetes, koronární onemocnění tepen a revmatické srdeční onemocnění významně přispívají k incidenci HF v regionu. Zdravotnická infrastruktura v Bangladéši je často nedostatečně vybavena pro zvládnutí komplexních potřeb pacientů s HF, s omezeným přístupem k pokročilým diagnostickým nástrojům, lékům a specializované péči. To vede k častým hospitalizacím a špatným výsledkům pro pacienty s ADHF.

Management ADHF zahrnuje kombinaci farmakologických a nefarmakologických strategií zaměřených na stabilizaci pacienta, zmírnění příznaků a zlepšení hemodynamických parametrů. Diuretika, zejména kličková diuretika, jsou základem léčby ADHF, účinně snižují přetížení tekutinami. Diuretika však samostatně neřeší základní patofyziologii HF, což pacienty s těžkými příznaky ponechává nedostatečně zvládnuté. Inotropní látky jako dobutamin a dopamin se často používají ke zvýšení srdečního výdeje v závažnějších případech. Vasodilatátory jako nitroglycerin a nitroprusid jsou dalšími možnostmi, zejména u pacientů s hypertenzí a plicní kongescí.

Kromě těchto farmakoterapií představuje levosimendan, kalciem senzibilizující inotropní látka, významný pokrok v léčbě ADHF. Na rozdíl od tradičních inotropik levosimendan zvyšuje myokardiální kontraktilitu bez výrazného zvýšení spotřeby kyslíku myokardem, čímž snižuje riziko tachyarytmií a ischemických příhod. Jeho dvojí účinek jako inotropikum a vasodilatátor mu umožňuje zlepšit jak srdeční výdej, tak systémovou vaskulární rezistenci, což ho činí zvláště účinným u pacientů s těžkým HF s nízkým výdejem. Klinické důkazy naznačují, že levosimendan zlepšuje příznaky, snižuje délku hospitalizace a v některých studiích snižuje mortalitu. Navíc jeho jedinečný mechanismus účinku a trvalé hemodynamické účinky – zprostředkované jeho aktivním metabolitem – nabízejí prodloužené terapeutické okno i po ukončení infuze.

Navzdory slibným důkazům podporujícím levosimendan zůstává jeho přijetí jako standardní léčby ADHF v Bangladéši omezené. V tomto kontextu je důležité porozumět účinnosti a bezpečnosti levosimendanu při zlepšování klinických výsledků, snižování rehospitalizací a mortality u ADHF v této zemi. Proto bude současná studie zkoumat účinnost a bezpečnost levosimendanu u pacientů s ADHF v Bangladéši.

CÍLE:

Primární cíl:

• Zkoumat účinnost a bezpečnost levosimendanu u pacientů s akutně dekompenzovaným srdečním selháním (ADHF).

Sekundární cíle:

• Zkoumat krátkodobou účinnost levosimendanu z hlediska klinických zlepšení u pacientů s ADHF
• Zkoumat dlouhodobou účinnost levosimendanu z hlediska mortality a rehospitalizace u pacientů s ADHF
• Zkoumat nežádoucí účinky levosimendanu u pacientů s ADHF

ODŮVODNĚNÍ:

Levosimendan v klinických studiích prokázal přínosy zlepšením hemodynamiky, snížením délky hospitalizace a zvýšením přežití u akutního srdečního selhání. Jeho přijetí v doporučeních však zůstává nekonzistentní, zejména v zemích s nízkými a středními příjmy, jako je Bangladéš. Většina důkazů pochází ze západních populací, což ponechává mezery v kontextuálních datech pro jižní Asii, kde genetické a etnické variace mohou ovlivnit odpověď na lék. V Bangladéši existuje omezený reálný důkaz, zejména ve srovnání s jinými inotropiky jako dobutamin, a data o dlouhodobých výsledcích, jako je mortalita a rehospitalizace, jsou vzácná. Tato studie si klade za cíl vytvořit základní důkazy o krátkodobé a dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti levosimendanu u bangladéšských pacientů s akutně dekompenzovaným srdečním selháním.

Profil léku (Levosimendan) Levosimendan je kalciem senzibilizující inotropní látka s vazodilatačními vlastnostmi. Jeho primární mechanismus účinku je stabilizace komplexu vápník-troponin C v kardiomyocytech, což vede ke zvýšené myokardiální kontraktilitě bez zvýšení intracelulární hladiny vápníku nebo spotřeby kyslíku myokardem. Navíc aktivuje ATP-senzitivní draslíkové (K-ATP) kanály v cévní hladké svalovině a mitochondriích, což vede k systémové a koronární vazodilataci. Tyto dvojí účinky zlepšují jak myokardiální, tak periferní perfuzi, řešíce klíčové hemodynamické abnormality u ADHF.

Farmakodynamický profil levosimendanu nabízí více hemodynamických přínosů. Zvýšením kontraktility a aktivací K-ATP kanálů účinně zvyšuje srdeční výdej, snižuje tlak v plicním kapilárním klínu (PCWP) a snižuje systémovou vaskulární rezistenci (SVR). Tyto akce vedou ke zlepšené perfuzi periferních orgánů a symptomatické úlevě u pacientů s ADHF. Na rozdíl od tradičních inotropik, jako jsou dobutamin a dopamin, levosimendan nespoléhá na beta-adrenergní receptorovou aktivaci ani nezvyšuje intracelulární vápník, což ho činí bezpečnějším pro pacienty s preexistujícími arytmiemi nebo ischemickou chorobou srdeční. Dále jeho aktivace mitochondriálních K-ATP kanálů může poskytovat cytoprotektivní účinky, snižující poškození myokardu během ischemických epizod.

Podávaný intravenózně s typickým režimem kontinuální infuze 0,05-0,2 μg/kg/min po dobu až 24 hodin je levosimendan okamžitě biologicky dostupný. Je vysoce vázán na bílkoviny (~97-98 %), což umožňuje účinnou distribuci do cílových tkání. Podléhá jaternímu metabolismu prostřednictvím konjugace, produkuje aktivní metabolit OR-1896, který má výrazně prodloužený poločas 70-80 hodin. Tento metabolit je primárně vylučován ledvinami a odpovídá za trvalé hemodynamické účinky léku, které mohou trvat až 7-9 dní po infuzi.

Levosimendan prokázal konzistentní účinnost v několika klinických studiích. RCT, jako LIDO, REVIVE a SURVIVE, zdůraznily jeho schopnost zlepšit hemodynamické parametry, zmírnit příznaky a snížit délku hospitalizace. Bezpečnostní profil léku je také pozoruhodný. Levosimendan je obecně dobře snášen, přičemž hypotenze, bolest hlavy a hypokalémie jsou nejčastěji hlášené nežádoucí účinky. Důležité je, že je spojen s nižší incidencí tachyarytmií ve srovnání s tradičními inotropiky, což ho činí bezpečnější volbou pro pacienty s ADHF.

Design studie Navrhovaná studie bude navržena jako pragmatická, dvouramenná, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie prováděná v reálném klinickém prostředí.

METODY:

Místo studie

• Současná studie bude provedena v následujících institucích:
• Chattogram Medical College Hospital, Chattogram, Bangladéš
• National Institute of Cardiovascular Diseases, Dhaka, Bangladéš
• Chattogram Maa-O-Shishu Hospital Medical College Hospital, Chattogram, Bangladéš
• Dhaka Medical College Hospital, Dhaka, Bangladéš
• United Hospital Limited, Dhaka, Bangladéš
• Cox's Bazar Medical College
• Apollo Imperial Hospital & Max Hospital, Chattogram.

Délka studie Délka současné studie bude 12 měsíců, od července 2025 do června 2026.

Studijní populace Studijní populace bude zahrnovat dospělé pacienty starší 18 let, kteří budou mít akutně dekompenzované srdeční selhání (ADHF) s anamnézou dysfunkce levé komory, prokázané ejekční frakcí levé komory (LVEF) menší než 40 % v posledních 12 měsících (vypočtené Simpsonovou metodou)

Výpočet velikosti vzorku Konečný vzorek je vypočítán jako 166 pacientů v každém rameni, celkem 332 pacientů.

Postup vzorkování Pro nábor účastníků studie bude použita účelová technika vzorkování podle kritérií pro zařazení a vyloučení.

Kritéria způsobilosti Kritéria pro zařazení

• Dospělí pacienti (věk >18 let)
• Oboje pohlaví, muži i ženy
• Dysfunkce levé komory, prokázaná ejekční frakcí levé komory <40 % v předchozích 12 měsících
• Hospitalizovaní pro léčbu ADHF
• Zůstali dušní v klidu navzdory léčbě intravenózními diuretiky (NYHA třída IV)
• Pacienti mohli dostat intravenózní vasodilatátory a/nebo pozitivní inotropní léky (kromě amrinonu a milrinonu), ale rychlosti infuze těchto léků musely zůstat konstantní po dobu alespoň 2 h před vstupem do studie.

Kritéria pro vyloučení

• Anamnéza invazivního kardiálního výkonu

  • Srdeční chirurgie během života do 3 měsíců před screeningem
  • Kardiální revaskularizace do 3 měsíců před screeningem
  • Implantace levé komorové asistenční pomůcky (LVAD) do 3 měsíců před screeningem
  • Kardioverze do 4 h před screeningem, nebo
  • Resynchronizační výkon srdce do 30 dnů před screeningem)
• Poruchy rytmu (např. dřívější Torsades de Pointes, zvýšená srdeční frekvence)
• Těžká obstrukce výtoku z komory
• Angina do 6 h před screeningem
• Hypotenze (systolický krevní tlak <90 mmHg) [Může být zařazen po resuscitaci, když SBP bude >90 mmHg infuzí noradrenalinu]
• Nekorigovaná hypokalémie
• Onemocnění CNS (např. cévní mozková příhoda, TIA)
• Respirační (např. exacerbace CHOPN vyžadující systémové steroidy nebo intubaci)
• Renální insuficience (např. zvýšená clearance sérového kreatininu <15 mL/min)
• Jaterní poškození (např. významné zvýšení jaterních enzymů, >5x horní limit normálu)
• Dekompenzace z aktivní infekce např. sepse
• Akutní krvácení
• Pacient vyžadoval transfuzi krve nebo těžká anémie (hemoglobin <8 g/l)
• Koncentrace draslíku v séru <3,5 nebo >5,4 mmol/l
• Použití amrinonu a milrinonu před screeningem
• Anamnéza přecitlivělosti na levosimendan nebo kteroukoli z pomocných látek
• Intubovaní nebo jinak neschopní komunikace
• Těhotenství
• Poporodní kardiomyopatie
• Předchozí účast v klinické studii s jakoukoli experimentální léčbou v posledních 30 dnech

Postup studie

Pro provedení současné studie budou implementovány následující kroky:

1. Nábor a školení sběračů dat
2. Screening a zápis účastníků
3. Přidělení léčby, poskytnutí a podání léků a
4. Sledování účastníků

Nábor a školení sběračů dat Pro sběr dat v současné studii bude pro každé studijní místo najat jeden studijní lékař/výzkumný asistent. Po náboru bude výzkumný asistent proškolen na protokol a postup sběru dat současné studie. Bude uspořádáno dvoudenní školení a zahrnuti všichni výzkumní asistenti a další zainteresované strany studie před zahájením sběru dat.

Screening a zápis účastníků Pacienti přijatí do příslušných nemocnic budou screeningováni pro způsobilost v současné studii. Pokud pacient splňuje kritéria pro zařazení, bude zařazen pro další studijní postup.

Souhlasící účastníci Vybraným jednotlivcům bude sdělen cíl, postup a přínos studie a písemný informovaný souhlas bude získán od pacientů v jejich vlastním jazyce [bengálština] výzkumným asistentem pracujícím na studii.

Randomizace Tato studie použije blokovou randomizaci s velikostí bloku šest pro udržení vyvážené alokace mezi skupinami levosimendanu a standardní péče. Bude připraven počítačem generovaný randomizační sekvence a bezpečně uložen v neprůhledných obálkách. Sekvence bude spravována třetí stranou (Pi Research and Development Center) a poskytnuta vyšetřovateli pro zajištění nestrannosti a minimalizaci výběrového zkreslení.

Zaslepení Tato studie bude provedena jako otevřená studie.

Přidělení léčby Účastníci budou náhodně přiděleni do jedné ze dvou skupin: intervenční skupina dostávající levosimendan nebo kontrolní skupina dostávající standardní péči pro srdeční selhání. Léčba bude přidělena po potvrzení způsobilosti a základních hodnocení.

Intervenční skupina (standardní péče + Levosimendan) Účastníci v intervenční skupině spolu se standardní péčí pro srdeční selhání dostanou levosimendan, podávaný jako kontinuální intravenózní infuze rychlostí 0,1 μg/kg/min po dobu 24 hodin. Lék bude infundován přes periferní žílu pomocí kalibrované infuzní pumpy, zajišťující přesné a kontrolované podání. Infuzní pumpa bude monitorována školenými lékaři/sestrami pro udržení požadované dávkovací rychlosti během léčebného období. Účastníci budou pozorováni pro případné nežádoucí účinky během a po infuzi, s kontinuálním monitorováním vitálních funkcí pro zajištění bezpečnosti.

Kontrolní skupina (standardní péče) Účastníci v kontrolní skupině dostanou standardní péči pro srdeční selhání, která může zahrnovat intravenózní diuretika, vasodilatátory, inotropika a další intervence na základě klinického stavu pacienta. Pro management pacientů v současné studii bude dodržováno Doporučení ACC 2024 pro management srdečního selhání. Níže je poskytnuto schematické doporučení podle doporučení.

1. Počáteční hodnocení Zhodnotit závažnost kongesce a perfuze Identifikovat a řešit precipitující faktory (např. ACS, arytmie, infekce, léky)

2. Strategie dekongesce Podat IV kličková diuretika okamžitě pro významné přetížení tekutinami

   Pokud je diuréza nedostatečná:

   • Zvýšit dávku IV kličkového diuretika (furosemid)
   • Přidat acetazolamid

3. Pokračovat nebo optimalizovat GDMT (zahrnuje 4 skupiny léků) Skupina 1: Inhibice systému renin-angiotensin Preferovat ARNi (sacubitril/valsartan) pro HFrEF

   • Pokud není možné: Použít ACE inhibitor (např. enalapril)
   • Pokud ACE inhibitory nejsou tolerovány: Použít ARB (např. valsartan) Skupina 2: Beta-blokátory Použít důkazy podložené beta-blokátory (např. karvedilol, bisoprolol) po stabilizaci Skupina 3: MRA Spironolakton nebo eplerenon, pokud eGFR >30 mL/min a K+ <5,0 mEq/L Skupina 4: Inhibitory SGLT2 Empagliflozin nebo dapagliflozin pro všechny pacienty
4. Přídatné terapie Zvážit IV vazodilatační terapii (nitroglycerin nebo nitroprusid) pro úlevu od dušnosti při absenci hypotenze
5. Profilaxe žilní tromboembolie (VTE) Podat antikoagulancia pro prevenci VTE (pokud je vyžadováno)
6. Pokud je přítomen kardiogenní šok Použít intravenózní inotropika (noradrenalin) pro udržení systémové perfuze a zachování orgánové funkce. Milrinon nebo amrinon nebudou povoleny do 24 h od randomizace.

Úprava dávky:

Infuze studijního léku (levosimendan) bude zastavena, pokud pacienti zažijí některou z následujících podmínek pro zajištění jejich bezpečnosti:

Pokud se u pacienta rozvine symptomatická hypotenze, charakterizovaná příznaky jako závratě, synkopa nebo známky nedostatečné tkáňové perfuze, dávka studijního léku (Levosimendan) bude snížena na polovinu (0,05 μg/kg/min), dokud se TK neustálí (SBP >90 mmHg). Pokud TK nadále klesá nebo zůstává nezměněno po snížení dávky na polovinu, infuze Levosimendanu bude zastavena. Během tohoto období může být infundován noradrenalin v dávce 0,2 až 0,4 μg/kg/min, na základě nejlepšího klinického úsudku a stavu pacienta pro zvýšení TK. Po zvýšení SBP >90 mmHg může být Levosimendan znovu zahájen v poloviční dávce (0,05 μg/kg/min). Pokud TK zůstane stabilní (po 30 minut), dávka Levosimendanu může být zvýšena na 0,1 μg/kg/min. Celková infuze Levosimendanu by měla být dokončena do 24 (+6) hodin.

Dále, pokud dojde k jakékoli závažné nežádoucí příhodě (SAE), která podle úsudku vyšetřovatele může souviset se studijním lékem, infuze bude okamžitě zastavena. SAE mohou zahrnovat jakoukoli významnou zdravotní událost, která může vyžadovat lékařský zásah a monitorování.

Pokud je infuze zastavena, pacient bude pečlivě monitorován a bude poskytnuta vhodná lékařská péče. Rozhodnutí o úpravě nebo ukončení léčby bude vždy upřednostňovat bezpečnost pacienta.

Záchranný lék:

V případě, že se u pacientů během infuze levosimendanu vyvine perzistující hypotenze nebo refrakterní srdeční selhání, bude podle potřeby podán záchranný lék. Konkrétně může být použit intravenózní noradrenalin pro zvládnutí těchto stavů. Doporučená dávka intravenózního noradrenalinu je 0,2 až 0,4 μg/kg/min, na základě nejlepšího klinického úsudku a stavu pacienta.

Rozhodní o podání noradrenalinu bude na uvážení ošetřujícího lékaře, vedeno klinickým úsudkem a odpovědí pacienta na infuzi levosimendanu. Pacienti budou pečlivě monitorováni pro případné nežádoucí účinky související s použitím záchranného léku a úpravy budou provedeny podle potřeby pro zajištění optimální bezpečnosti pacienta a výsledků.

Plán sledování:

Plán sledování Účastníci budou mít sledovací návštěvy za 6 hodin, 24 hodin, den 5 nebo propuštění a den 90 (+/- 7 dní). Hodnocení bude zahrnovat vitální funkce, klinický stav, pacientem hlášené výsledky, laboratorní a zobrazovací studie, data morbidity a mortality a monitorování nežádoucích příhod. Zmeškané návštěvy budou proaktivně zvládány prostřednictvím kontaktu a přeplánování.

Ukončení a stažení Účastníci mohou kdykoli ukončit nebo odstoupit bez postihu. Studijní lék může být ukončen předčasně z bezpečnostních důvodů nebo podle úsudku vyšetřovatele. Ukončení bude pečlivě zvládnuto pro udržení bezpečnosti a integrity dat.

Statistická analýza:

Primární analýza bude provedena na populaci s úmyslem léčit (ITT), včetně všech randomizovaných pacientů, kteří dostanou alespoň jednu dávku studijního léku. Bude také provedena analýza podle protokolu (PP) vylučující pacienty s hlavními odchylkami od protokolu. Deskriptivní statistika shrne základní charakteristiky, použije průměr a směrodatnou odchylku pro normálně rozdělené spojité proměnné, medián a interkvartilové rozpětí pro šikmé proměnné a frekvence a procenta pro kategorické proměnné.

Porovnání spojitých výsledků mezi léčebnými skupinami bude provedeno pomocí nezávislých Studentových t-testů nebo neparametrických ekvivalentů, jako je Mann-Whitneyho U test, v závislosti na rozdělení dat. Kategorické výsledky budou analyzovány pomocí Chi-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu. Analýzy časů do události, jako je mortalita nebo rehospitalizace, budou analyzovány pomocí Kaplan-Meierových křivek přežití a porovnány log-rank testem. Mohou být použity multivariační Coxovy modely proporcionálních rizik pro úpravu potenciálních rušivých faktorů.

Chybnějící data budou zpracována pomocí vhodných metod, včetně senzitivních analýz. Statistická významnost bude uvažována na hladině významnosti p-hodnot menších než 0,05. Statistické analýzy budou provedeny pomocí standardního softwaru jako SPSS nebo Stata.

Management nežádoucích příhod:

Všechny nežádoucí příhody (AE) vyskytující se během studijního období budou podrobně zaznamenány, včetně závažnosti, trvání, výsledku a vztahu ke studijnímu léku. AE budou kategorizovány jako mírné, střední nebo závažné. Závažné nežádoucí příhody (SAE) jsou definovány jako ty, které vedou k úmrtí, život ohrožujícím stavům, hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace, významnému postižení nebo vrozeným anomáliím.

Studijní účastníci budou pečlivě monitorováni během a po infuzi levosimendanu pro jakékoli známky nežádoucích reakcí. Pokud se u pacienta rozvine symptomatická hypotenze, dávka levosimendanu bude snížena na polovinu nebo ukončena na základě klinického úsudku. V případě perzistující hypotenze nebo refrakterního srdečního selhání může být zahájena záchranná terapie intravenózním noradrenalinem.

Všechny SAE budou okamžitě nahlášeny hlavnímu vyšetřovateli a etické revizní komisi podle regulačních požadavků. Bude zajištěna vhodná lékařská intervence a sledování pro pacienty zažívající AE nebo SAE. Studie může být pozastavena nebo zastavena, pokud vzniknou bezpečnostní obavy.