Levosimendan na Insuficiência Cardíaca Aguda Descompensada

INTRODUÇÃO:

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica caracterizada pela capacidade reduzida do ventrículo esquerdo do coração para bombear ou encher-se de sangue, frequentemente levando a um débito cardíaco inadequado e mecanismos compensatórios como a ativação neuro-hormonal e o aumento das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo. Globalmente, a IC afeta aproximadamente 64,3 milhões de pessoas, tornando-a uma das principais preocupações de saúde pública. A insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD), um estágio clínico da IC, caracteriza-se por uma deterioração rápida dos sintomas e requer atenção médica imediata. A ICAD está particularmente associada a elevadas taxas de morbilidade e mortalidade, utilização significativa de cuidados de saúde e resultados adversos a longo prazo. A ICAD contribui significativamente para as admissões hospitalares, especialmente entre doentes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER). Em países de alto rendimento, como os Estados Unidos e a Europa, a ICAD é responsável por mais de um milhão de hospitalizações anualmente. Preocupantemente, aproximadamente 24% destes doentes são readmitidos no prazo de 30 dias, e 50% sofrem rehospitalização no prazo de seis meses. A recorrência das exacerbações da IC frequentemente leva a um agravamento do prognóstico, disfunção multiorgânica progressiva e aumento da mortalidade, com um em cada seis doentes a sucumbir no prazo de 30 dias após a hospitalização.

O peso da IC é ainda maior em países de baixo e médio rendimento (PBMR), incluindo o Bangladesh, embora os dados sejam limitados. Nos PBMR, o diagnóstico tardio, as limitações de recursos e a apresentação em estágios avançados exacerbam os desafios da gestão da IC. O Bangladesh está a experienciar uma prevalência crescente de doenças cardiovasculares, com a IC a emergir como uma das principais causas de hospitalização e mortalidade, juntamente com o aumento da esperança de vida e o envelhecimento da população. Fatores como a hipertensão, a diabetes, a doença arterial coronária e a doença cardíaca reumática contribuem significativamente para a incidência de IC na região. A infraestrutura de saúde no Bangladesh está frequentemente mal equipada para lidar com as necessidades complexas dos doentes com IC, com acesso limitado a ferramentas de diagnóstico avançadas, medicamentos e cuidados especializados. Isto leva a hospitalizações frequentes e resultados deficientes para doentes com ICAD.

A gestão da ICAD envolve uma combinação de estratégias farmacológicas e não farmacológicas destinadas a estabilizar o doente, aliviar os sintomas e melhorar os parâmetros hemodinâmicos. Os diuréticos, particularmente os diuréticos de ansa, são a pedra angular do tratamento da ICAD, reduzindo eficazmente a sobrecarga de fluidos. No entanto, os diuréticos por si só não abordam a fisiopatologia subjacente da IC, deixando os doentes com sintomas graves inadequadamente geridos. Agentes inotrópicos como a dobutamina e a dopamina são frequentemente utilizados para aumentar o débito cardíaco em casos mais graves. Vasodilatadores como a nitroglicerina e o nitroprussiato são opções adicionais, particularmente em doentes com hipertensão e congestão pulmonar.

Além destas farmacoterapias, o Levosimendan, um agente inotrópico sensibilizador do cálcio, representa um avanço significativo no tratamento da ICAD. Ao contrário dos inotrópicos tradicionais, o Levosimendan melhora a contratilidade miocárdica sem aumentar marcadamente o consumo de oxigénio do miocárdio, reduzindo assim o risco de taquiarritmias e eventos isquémicos. A sua ação dupla como inotrópico e vasodilatador permite-lhe melhorar tanto o débito cardíaco como a resistência vascular sistémica, tornando-o particularmente eficaz em doentes com IC grave de baixo débito. Evidências clínicas sugerem que o Levosimendan melhora os sintomas, reduz a duração da hospitalização e, em alguns estudos, diminui a mortalidade. Além disso, o seu mecanismo de ação único e os efeitos hemodinâmicos sustentados – mediados através do seu metabolito ativo – oferecem uma janela terapêutica prolongada mesmo após a cessação da infusão.

Apesar das evidências promissoras que apoiam o Levosimendan, a sua adoção como tratamento padrão para a ICAD permanece limitada no Bangladesh. Neste contexto, compreender a eficácia e segurança do levosimendan na melhoria dos resultados clínicos, redução das rehospitalizações e mortalidade na ICAD é importante neste país. Por conseguinte, o presente estudo terá como objetivo investigar a eficácia e segurança do levosimendan em doentes com ICAD no Bangladesh.

OBJETIVOS:

Objetivo primário:

• Investigar a eficácia e segurança do Levosimendan em doentes com insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD).

Objetivos secundários:

• Investigar a eficácia a curto prazo do Levosimendan em termos de melhorias clínicas em doentes com ICAD
• Investigar a eficácia a longo prazo do Levosimendan em termos de mortalidade e readmissão hospitalar em doentes com ICAD
• Investigar os eventos adversos do Levosimendan em doentes com ICAD

FUNDAMENTAÇÃO:

O Levosimendan demonstrou benefícios em ensaios clínicos ao melhorar a hemodinâmica, reduzir o tempo de internamento e aumentar a sobrevivência na insuficiência cardíaca aguda. No entanto, a sua adoção nas diretrizes permanece inconsistente, particularmente em países de baixo e médio rendimento como o Bangladesh. A maior parte das evidências provém de populações ocidentais, deixando lacunas em dados contextuais para o Sul da Ásia, onde variações genéticas e étnicas podem afetar a resposta ao fármaco. Existem evidências limitadas do mundo real no Bangladesh, especialmente em comparação com outros inotrópicos como a dobutamina, e os dados sobre resultados a longo prazo, como mortalidade e re-hospitalização, são escassos. Este estudo visa gerar evidências de base sobre a segurança e eficácia a curto e longo prazo do Levosimendan em doentes bengaleses com insuficiência cardíaca aguda descompensada.

Perfil do fármaco (Levosimendan) O Levosimendan é um agente inotrópico sensibilizador do cálcio com propriedades vasodilatadoras. O seu mecanismo de ação primário é estabilizar o complexo cálcio-troponina C nos miócitos cardíacos, levando a um aumento da contratilidade miocárdica sem elevar os níveis intracelulares de cálcio ou o consumo de oxigénio do miocárdio. Além disso, ativa os canais de potássio sensíveis ao ATP (K-ATP) no músculo liso vascular e nas mitocôndrias, resultando em vasodilatação sistémica e coronária. Estes efeitos duplos melhoram tanto a perfusão miocárdica como periférica, abordando anormalidades hemodinâmicas chave na ICAD.

O perfil farmacodinâmico do levosimendan oferece múltiplos benefícios hemodinâmicos. Ao melhorar a contratilidade e ativar os canais K-ATP, aumenta eficazmente o débito cardíaco, reduz a pressão de cunha capilar pulmonar (PCWP) e diminui a resistência vascular sistémica (RVS). Estas ações levam a uma melhor perfusão dos órgãos periféricos e alívio sintomático para doentes com ICAD. Ao contrário dos inotrópicos tradicionais, como a dobutamina e a dopamina, o levosimendan não depende da ativação dos recetores beta-adrenérgicos nem aumenta o cálcio intracelular, tornando-o mais seguro para doentes com arritmias pré-existentes ou doença cardíaca isquémica. Além disso, a sua ativação dos canais K-ATP mitocondriais pode fornecer efeitos citoprotetores, reduzindo a lesão miocárdica durante episódios isquémicos.

Administrado por via intravenosa com um regime típico de uma infusão contínua de 0,05-0,2 μg/kg/min durante até 24 horas, o levosimendan é imediatamente biodisponível. É altamente ligado a proteínas (~97-98%), permitindo uma distribuição eficiente para os tecidos-alvo. É metabolizado no fígado através de conjugação, produzindo um metabolito ativo, OR-1896, que tem uma meia-vida significativamente prolongada de 70-80 horas. Este metabolito é principalmente excretado pelos rins e é responsável pelos efeitos hemodinâmicos sustentados do fármaco, que podem durar até 7-9 dias após a infusão.

O Levosimendan demonstrou eficácia consistente em vários ensaios clínicos. ECR, como o LIDO, REVIVE e SURVIVE destacaram a sua capacidade de melhorar os parâmetros hemodinâmicos, aliviar os sintomas e reduzir a duração do internamento. O perfil de segurança do fármaco também é notável. O Levosimendan é geralmente bem tolerado, sendo a hipotensão, a cefaleia e a hipocalemia os efeitos adversos mais comumente reportados. Importante, está associado a uma menor incidência de taquiarritmias em comparação com os inotrópicos tradicionais, tornando-o uma opção mais segura para doentes com ICAD.

Desenho do estudo O estudo proposto será desenhado como um ensaio pragmático, de dois braços, aberto, randomizado e controlado, realizado num ambiente clínico do mundo real.

MÉTODOS:

Local do estudo

• O presente estudo será conduzido nas seguintes instituições:
• Chattogram Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• National Institute of Cardiovascular Diseases, Dhaka, Bangladesh
• Chattogram Maa-O-Shishu Hospital Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• Dhaka Medical College Hospital, Dhaka, Bangladesh
• United Hospital Limited, Dhaka, Bangladesh
• Cox's Bazar Medical College
• Apollo Imperial Hospital & Max Hospital, Chattogram.

Duração do estudo A duração do presente estudo será de 12 meses, de julho de 2025 a junho de 2026.

População do estudo A população do estudo incluirá doentes adultos com idade superior a 18 anos, que apresentem insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) com história de disfunção ventricular esquerda, conforme demonstrado por uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 40% nos últimos 12 meses (calculada pelo método de Simpson)

Cálculo do tamanho da amostra A amostra final é calculada como 166 doentes em cada braço, totalizando 332 doentes.

Procedimento de amostragem Será utilizada uma técnica de amostragem intencional de acordo com os critérios de inclusão e exclusão para o recrutamento dos participantes do estudo.

Critérios de elegibilidade Critérios de inclusão

• Doentes adultos (idade >18 anos)
• Ambos os sexos masculino e feminino
• Com disfunção ventricular esquerda, evidenciada por uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40% nos 12 meses anteriores
• Hospitalizados para tratamento de ICAD
• Permaneceram dispneicos em repouso apesar do tratamento com diuréticos intravenosos (classe IV da NYHA)
• Os doentes podem ter recebido vasodilatadores intravenosos e/ou fármacos inotrópicos positivos (exceto amrinona e milrinona), mas as taxas de infusão destes fármacos devem ter permanecido constantes durante pelo menos 2 horas antes da entrada no estudo.

Critérios de exclusão

• Histórico de procedimento cardíaco invasivo

  • Cirurgia cardíaca durante a vida dentro de 3 meses antes do rastreio
  • Revascularização cardíaca dentro de 3 meses antes do rastreio
  • Implantação de dispositivo de assistência ventricular esquerda (DAVE) dentro de 3 meses antes do rastreio
  • Uma cardioversão dentro de 4 horas antes do rastreio, ou
  • Procedimento de ressincronização cardíaca dentro de 30 dias antes do rastreio)
• Distúrbios do ritmo (ex. Torsades de Pointes anterior, aumento da frequência cardíaca)
• Obstrução grave do fluxo de saída ventricular
• Angina dentro de 6 horas antes do rastreio
• Hipotensão (pressão arterial sistólica <90 mmHg) [Pode ser incluído após reanimação, quando a PAS for >90 mmHg por infusão de noradrenalina]
• Hipocalemia não corrigida
• Doença do SNC (ex. AVC, AIT)
• Respiratória (ex. exacerbação de DPOC que requeira esteroides sistémicos ou intubação)
• Insuficiência renal (ex. taxa de depuração da creatinina sérica aumentada <15 mL/min)
• Comprometimento hepático (ex. aumento significativo das enzimas hepáticas, >5x o limite superior do normal)
• Descompensação por infeção ativa ex, sépsis
• Hemorragia aguda
• Doente necessitou de transfusão de sangue ou anemia grave (hemoglobina <8 g/l)
• Concentração sérica de potássio <3,5 ou >5,4 mmol/l
• Uso de amrinona e milrinona antes do rastreio
• Histórico de hipersensibilidade ao levosimendan ou a qualquer dos excipientes
• Intubado ou incapaz de comunicar
• Gravidez
• Cardiomiopatia pós-parto
• Participação anterior num ensaio clínico com qualquer tratamento experimental nos últimos 30 dias

Procedimento do estudo

Serão implementados os seguintes passos para a condução do presente estudo:

1. Recrutamento e formação dos coletores de dados
2. Rastreio e inscrição dos participantes
3. Alocação do tratamento, fornecimento e administração de fármacos e
4. Acompanhamento dos participantes

Recrutamento e formação dos coletores de dados Para a recolha de dados no presente estudo, será recrutado um médico/investigador assistente do estudo para cada um dos locais do estudo. Após o recrutamento, o investigador assistente será formado sobre o protocolo e o procedimento de recolha de dados do presente estudo. Será organizada uma formação de dois dias e incluídos todos os Investigadores assistentes e outras partes interessadas do estudo antes do início da recolha de dados.

Rastreio e inscrição dos participantes Os doentes admitidos nos hospitais relevantes serão rastreados para elegibilidade no presente estudo. Se o doente cumprir os critérios de inclusão, será recrutado para o procedimento de estudo adicional.

Consentimento dos participantes Os indivíduos selecionados serão informados sobre o objetivo, procedimento e benefício do estudo, e o consentimento informado por escrito será obtido dos doentes na sua própria língua [Bengali] pelo investigador assistente que trabalha no ensaio.

Randomização Este estudo utilizará randomização em blocos com um tamanho de bloco de seis para manter uma alocação equilibrada entre os grupos de levosimendan e cuidados padrão. Será preparada uma sequência de randomização gerada por computador e armazenada com segurança em envelopes opacos. A sequência será gerida por uma terceira parte (Pi Research and Development Center) e fornecida ao investigador para garantir imparcialidade e minimizar o viés de seleção.

Cega Este estudo será conduzido como um ensaio aberto.

Alocação do tratamento Os participantes serão aleatoriamente atribuídos a um de dois grupos: o grupo de intervenção que recebe levosimendan ou o grupo de controlo que recebe cuidados padrão para insuficiência cardíaca. O tratamento será alocado após confirmação da elegibilidade e avaliações basais.

Grupo de intervenção (cuidados padrão + Levosimendan) Os participantes no grupo de intervenção, juntamente com os cuidados padrão para insuficiência cardíaca, receberão levosimendan, administrado como uma infusão intravenosa contínua a uma taxa de 0,1 μg/kg/min durante 24 horas. O fármaco será infundido através de uma veia periférica usando uma bomba de infusão calibrada, garantindo uma administração precisa e controlada. A bomba de infusão será monitorizada por médicos/enfermeiros treinados para manter a taxa de dosagem necessária durante todo o período de tratamento. Os participantes serão observados quanto a quaisquer potenciais efeitos adversos durante e após a infusão, com monitorização contínua dos sinais vitais para garantir a segurança.

Grupo de controlo (cuidados padrão) Os participantes no grupo de controlo receberão cuidados padrão para insuficiência cardíaca, que podem incluir diuréticos intravenosos, vasodilatadores, inotrópicos e outras intervenções baseadas no estado clínico do doente. A Diretriz ACC 2024 para a Gestão da Insuficiência Cardíaca será seguida para a gestão dos doentes no presente estudo. É fornecida abaixo uma diretriz esquemática de acordo com a diretriz fornecida abaixo.

1. Avaliação Inicial Avaliar a gravidade da congestão e perfusão Identificar e abordar fatores precipitantes (ex., SCA, arritmias, infeções, medicamentos)

2. Estratégia de Descongestão Administrar diuréticos de ansa IV prontamente para sobrecarga de fluidos significativa

   Se a diurese for inadequada:

   • Aumentar a dose de diurético de ansa IV (frusemida)
   • Adicionar Acetazolamida

3. Continuar ou Otimizar GDMT (Inclui 4 grupos de fármacos) Grupo 1: Inibição do Sistema Renina-Angiotensina Preferir ARNi (sacubitril/valsartan) para ICFER

   • Se não for viável: Usar inibidor da ECA (ex., enalapril)
   • Se os inibidores da ECA não forem tolerados: Usar BRA (ex., valsartan) Grupo 2: Beta-Bloqueadores Usar beta-bloqueadores baseados em evidências (ex., carvedilol, bisoprolol) após estabilização Grupo 3: ARM Espironolactona ou eplerenona se TFG >30 mL/min e K+ <5,0 mEq/L Grupo 4: Inibidores de SGLT2 Empagliflozina ou dapagliflozina ou para todos os doentes
4. Terapias Adjuvantes Considerar terapia de vasodilatação IV (nitroglicerina ou nitroprussiato) para alívio da dispneia na ausência de hipotensão
5. Profilaxia de Tromboembolismo Venoso (TEV) Administrar anticoagulantes para prevenir TEV (se necessário)
6. Se choque cardiogénico presente Usar inotrópicos intravenosos (noradrenalina) para manter a perfusão sistémica e preservar a função dos órgãos. Milrinona ou amrinona não serão permitidas dentro de 24h após a randomização.

Modificação da dose:

A infusão do medicamento do estudo (levosimendan) será interrompida se os doentes experienciarem qualquer uma das seguintes condições para garantir a sua segurança:

Se um doente desenvolver hipotensão sintomática, caracterizada por sintomas como tonturas, síncope ou sinais de perfusão tecidual inadequada, a dose do medicamento do estudo (Levosimendan) será reduzida para metade (0,05 μg/kg/min), até que a PA se estabilize (PAS >90 mmHg). Se a PA continuar a cair ou permanecer inalterada após a redução para metade da dose, a infusão de Levosimendan será interrompida. Durante este período, a noradrenalina pode ser infundida a uma dose de 0,2 a 0,4 μg/kg/min, baseada no melhor julgamento clínico e condição do doente para aumentar a PA. Após a subida da PAS >90 mmHg, o Levosimendan pode ser reiniciado à meia dose (0,05 μg/kg/min). Se a PA permanecer estável (durante 30 minutos), a dose de Levosimendan pode ser aumentada para 0,1 μg/kg/min. A infusão total de Levosimendan deve ser concluída dentro de 24 (+6) horas.

Além disso, se ocorrer algum evento adverso grave (EAG), que, a critério do investigador, possa estar relacionado com o medicamento do estudo, a infusão será interrompida imediatamente. Os EAG podem incluir qualquer evento de saúde significativo que possa requerer intervenção médica e monitorização.

Se a infusão for interrompida, o doente será monitorizado de perto e será fornecido o tratamento médico apropriado. A decisão de modificar ou descontinuar o tratamento priorizará a segurança do doente em todos os momentos.

Medicação de resgate:

No caso de os doentes desenvolverem hipotensão persistente ou insuficiência cardíaca refratária durante a infusão de levosimendan, a medicação de resgate será administrada conforme necessário. Especificamente, a noradrenalina intravenosa pode ser usada para gerir estas condições. A dose recomendada de noradrenalina intravenosa é de 0,2 a 0,4 μg/kg/min, baseada no melhor julgamento clínico e condição do doente.

A decisão de administrar noradrenalina ficará a critério do médico tratante, guiada pelo julgamento clínico e pela resposta do doente à infusão de levosimendan. Os doentes serão monitorizados de perto quanto a quaisquer efeitos adversos relacionados com o uso da medicação de resgate, e serão feitos ajustes conforme necessário para garantir a segurança e resultados ideais do doente.

Cronograma de Acompanhamento:

Cronograma de Acompanhamento Os participantes terão visitas de acompanhamento às 6 horas, 24 horas, dia 5 ou alta, e dia 90 (+/- 7 dias). As avaliações incluirão sinais vitais, estado clínico, resultados reportados pelo doente, estudos laboratoriais e de imagem, dados de morbilidade e mortalidade, e monitorização de eventos adversos. As visitas perdidas serão geridas proativamente através de contacto e reagendamento.

Descontinuação e Retirada Os participantes podem descontinuar ou retirar-se a qualquer momento sem penalização. A medicação do estudo pode ser descontinuada antecipadamente por razões de segurança ou a critério do investigador. As descontinuações serão cuidadosamente geridas para manter a segurança e integridade dos dados.

Análise Estatística:

A análise primária será conduzida numa população de intenção de tratar (ITT), incluindo todos os doentes randomizados que recebam pelo menos uma dose do fármaco do estudo. Uma análise por protocolo (PP) também será realizada excluindo doentes com grandes desvios do protocolo. Estatísticas descritivas resumirão as características basais, usando média e desvio padrão para variáveis contínuas normalmente distribuídas, mediana e intervalo interquartil para variáveis assimétricas, e frequências e percentagens para variáveis categóricas.

Comparações de resultados contínuos entre grupos de tratamento serão realizadas usando testes t de Student independentes ou equivalentes não paramétricos, como o teste U de Mann-Whitney, dependendo da distribuição dos dados. Resultados categóricos serão analisados usando testes de Qui-quadrado ou exatos de Fisher. Análises de tempo até evento, como mortalidade ou rehospitalização, serão analisadas usando curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank. Modelos multivariáveis de riscos proporcionais de Cox podem ser usados para ajustar potenciais fatores de confusão.

Dados em falta serão tratados usando métodos apropriados, incluindo análises de sensibilidade. Significância estatística será considerada para valores de p inferiores a 0,05. As análises estatísticas serão conduzidas usando software padrão como SPSS ou Stata.

Gestão de Eventos Adversos:

Todos os eventos adversos (EA) ocorridos durante o período do estudo serão registados em detalhe, incluindo gravidade, duração, resultado e relação com o medicamento do estudo. Os EA serão categorizados como leves, moderados ou graves. Eventos adversos graves (EAG) são definidos como aqueles que resultam em morte, condições que ameaçam a vida, hospitalização ou prolongamento da hospitalização, incapacidade significativa ou anomalias congénitas.

Os participantes do estudo serão monitorizados de perto durante e após a infusão de levosimendan quanto a quaisquer sinais de reações adversas. Se um doente desenvolver hipotensão sintomática, a dose de levosimendan será reduzida para metade ou descontinuada com base no julgamento clínico. Em caso de hipotensão persistente ou insuficiência cardíaca refratária, pode ser iniciada terapia de resgate com noradrenalina intravenosa.

Todos os EAG serão imediatamente reportados ao investigador principal e ao comité de revisão ética de acordo com os requisitos regulamentares. Será garantida intervenção médica apropriada e acompanhamento para doentes que experienciem EA ou EAG. O estudo pode ser pausado ou interrompido se surgirem preocupações de segurança.