Lewosimendan w ostrej niewydolności serca

WPROWADZENIE:

Niewydolność serca (NS) to zespół kliniczny charakteryzujący się zmniejszoną zdolnością lewej komory serca do pompowania lub napełniania się krwią, co często prowadzi do niewystarczającego rzutu serca i mechanizmów kompensacyjnych, takich jak aktywacja neurohormonalna i zwiększone ciśnienia napełniania lewej komory. Szacuje się, że na całym świecie NS dotyka około 64,3 miliona osób, co czyni ją jednym z głównych problemów zdrowia publicznego. Ostra dekompensacja niewydolności serca (ODNS), kliniczne stadium NS, charakteryzuje się szybkim pogorszeniem objawów i wymaga natychmiastowej pomocy medycznej. ODNS jest szczególnie związana z wysokimi wskaźnikami zachorowalności i śmiertelności, znacznym wykorzystaniem opieki zdrowotnej i niekorzystnymi długoterminowymi wynikami. ODNS w znacznym stopniu przyczynia się do hospitalizacji, zwłaszcza wśród pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (NSzFW). W krajach o wysokich dochodach, takich jak Stany Zjednoczone i Europa, ODNS odpowiada za ponad milion hospitalizacji rocznie. Niepokojąco, około 24% tych pacjentów jest ponownie przyjmowanych w ciągu 30 dni, a 50% doświadcza ponownej hospitalizacji w ciągu sześciu miesięcy. Nawrót zaostrzeń NS często prowadzi do pogorszenia rokowania, postępującej dysfunkcji wielonarządowej i zwiększonej śmiertelności, przy czym jeden na sześciu pacjentów umiera w ciągu 30 dni od hospitalizacji.

Obciążenie NS jest jeszcze większe w krajach o niskich i średnich dochodach (LMIC), w tym w Bangladeszu, choć dane są ograniczone. W LMIC opóźniona diagnoza, ograniczenia zasobów i późne stadium prezentacji zaostrzają wyzwania związane z leczeniem NS. Bangladesz doświadcza rosnącej częstości występowania chorób sercowo-naczyniowych, przy czym NS staje się wiodącą przyczyną hospitalizacji i śmiertelności wraz ze zwiększoną oczekiwaną długością życia i starzeniem się populacji. Czynniki takie jak nadciśnienie, cukrzyca, choroba wieńcowa i reumatyczna choroba serca w znacznym stopniu przyczyniają się do częstości występowania NS w regionie. Infrastruktura opieki zdrowotnej w Bangladeszu często jest nieprzystosowana do zaspokajania złożonych potrzeb pacjentów z NS, z ograniczonym dostępem do zaawansowanych narzędzi diagnostycznych, leków i specjalistycznej opieki. Prowadzi to do częstych hospitalizacji i złych wyników dla pacjentów z ODNS.

Leczenie ODNS obejmuje połączenie strategii farmakologicznych i niefarmakologicznych mających na celu stabilizację pacjenta, łagodzenie objawów i poprawę parametrów hemodynamicznych. Diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, są kamieniem węgielnym leczenia ODNS, skutecznie redukując przeciążenie płynami. Jednak same diuretyki nie rozwiązują podstawowej patofizjologii NS, pozostawiając pacjentów z ciężkimi objawami niewłaściwie leczonymi. Leki inotropowe dodatnie, takie jak dobutamina i dopamina, są często stosowane w celu zwiększenia rzutu serca w cięższych przypadkach. Wazodylatatory, takie jak nitrogliceryna i nitroprusydek, są dodatkowymi opcjami, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem i zastojem płucnym.

Oprócz tych farmakoterapii, lewosimendan, inotropowy środek uwrażliwiający na wapń, stanowi znaczący postęp w leczeniu ODNS. W przeciwieństwie do tradycyjnych inotropów, lewosimendan zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego bez znacznego zwiększania zużycia tlenu przez mięsień sercowy, zmniejszając tym samym ryzyko tachyarytmii i zdarzeń niedokrwiennych. Jego podwójne działanie jako inotropu i wazodylatatora pozwala mu poprawić zarówno rzut serca, jak i ogólnoustrojowy opór naczyniowy, co czyni go szczególnie skutecznym u pacjentów z ciężką niewydolnością serca z niskim rzutem. Dowody kliniczne sugerują, że lewosimendan poprawia objawy, skraca długość pobytu w szpitalu i, w niektórych badaniach, zmniejsza śmiertelność. Dodatkowo, jego unikalny mechanizm działania i utrzymujące się efekty hemodynamiczne – pośredniczone przez jego aktywny metabolit – oferują wydłużone okno terapeutyczne nawet po zaprzestaniu wlewu.

Pomimo obiecujących dowodów wspierających lewosimendan, jego przyjęcie jako standardowego leczenia ODNS pozostaje ograniczone w Bangladeszu. W tym kontekście zrozumienie skuteczności i bezpieczeństwa lewosimendanu w poprawie wyników klinicznych, redukcji ponownych hospitalizacji i śmiertelności w ODNS jest ważne w tym kraju. Dlatego obecne badanie będzie miało na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa lewosimendanu u pacjentów z ODNS w Bangladeszu.

CELE:

Cel główny:

• Zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa lewosimendanu u pacjentów z ostrą dekompensacją niewydolności serca (ODNS).

Cele drugorzędne:

• Zbadanie krótkoterminowej skuteczności lewosimendanu pod względem poprawy klinicznej u pacjentów z ODNS
• Zbadanie długoterminowej skuteczności lewosimendanu pod względem śmiertelności i ponownej hospitalizacji u pacjentów z ODNS
• Zbadanie działań niepożądanych lewosimendanu u pacjentów z ODNS

UZASADNIENIE:

Lewosimendan wykazał korzyści w badaniach klinicznych poprzez poprawę hemodynamiki, skrócenie pobytu w szpitalu i zwiększenie przeżycia w ostrej niewydolności serca. Jednak jego przyjęcie w wytycznych pozostaje niespójne, szczególnie w krajach o niskich i średnich dochodach, takich jak Bangladesz. Większość dowodów pochodzi z populacji zachodnich, pozostawiając luki w danych kontekstowych dla Azji Południowej, gdzie różnice genetyczne i etniczne mogą wpływać na odpowiedź na lek. W Bangladeszu istnieją ograniczone dowody z rzeczywistej praktyki, szczególnie w porównaniu z innymi inotropami, takimi jak dobutamina, a dane dotyczące długoterminowych wyników, takich jak śmiertelność i ponowna hospitalizacja, są skąpe. To badanie ma na celu wygenerowanie podstawowych dowodów na krótko- i długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność lewosimendanu u bangladeskich pacjentów z ostrą dekompensacją niewydolności serca.

Profil leku (lewosimendan) Lewosimendan jest inotropowym środkiem uwrażliwiającym na wapń o właściwościach wazodylatacyjnych. Jego podstawowy mechanizm działania polega na stabilizacji kompleksu wapń-troponina C w kardiomiocytach, prowadząc do zwiększonej kurczliwości mięśnia sercowego bez podnoszenia poziomu wewnątrzkomórkowego wapnia lub zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Dodatkowo aktywuje kanały potasowe wrażliwe na ATP (K-ATP) w mięśniach gładkich naczyń i mitochondriach, powodując ogólnoustrojowe i wieńcowe rozszerzenie naczyń. Te podwójne efekty poprawiają zarówno perfuzję mięśnia sercowego, jak i obwodową, adresując kluczowe nieprawidłowości hemodynamiczne w ODNS.

Profil farmakodynamiczny lewosimendanu oferuje wiele korzyści hemodynamicznych. Poprzez zwiększenie kurczliwości i aktywację kanałów K-ATP skutecznie zwiększa rzut serca, zmniejsza ciśnienie zaklinowania włośniczek płucnych (PCWP) i obniża ogólnoustrojowy opór naczyniowy (SVR). Działania te prowadzą do poprawy perfuzji narządów obwodowych i ulgi w objawach u pacjentów z ODNS. W przeciwieństwie do tradycyjnych inotropów, takich jak dobutamina i dopamina, lewosimendan nie opiera się na aktywacji receptorów beta-adrenergicznych ani nie zwiększa wewnątrzkomórkowego wapnia, co czyni go bezpieczniejszym dla pacjentów z istniejącymi wcześniej arytmiami lub chorobą niedokrwienną serca. Co więcej, jego aktywacja mitochondrialnych kanałów K-ATP może zapewniać efekty cytoprotekcyjne, zmniejszając uszkodzenie mięśnia sercowego podczas epizodów niedokrwiennych.

Podawany dożylnie z typowym schematem ciągłego wlewu 0,05-0,2 μg/kg/min przez okres do 24 godzin, lewosimendan jest natychmiast biodostępny. Jest silnie związany z białkami (~97-98%), umożliwiając efektywną dystrybucję do tkanek docelowych. Ulega metabolizmowi wątrobowemu poprzez sprzęganie, produkując aktywny metabolit, OR-1896, który ma znacznie wydłużony okres półtrwania 70-80 godzin. Ten metabolit jest wydalany głównie przez nerki i odpowiada za utrzymujące się efekty hemodynamiczne leku, które mogą trwać do 7-9 dni po wlewie.

Lewosimendan wykazał stałą skuteczność w kilku badaniach klinicznych. Badania randomizowane, takie jak LIDO, REVIVE i SURVIVE, podkreśliły jego zdolność do poprawy parametrów hemodynamicznych, łagodzenia objawów i skracania długości pobytu w szpitalu. Profil bezpieczeństwa leku jest również godny uwagi. Lewosimendan jest ogólnie dobrze tolerowany, przy czym hipotensja, ból głowy i hipokaliemia są najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi. Co ważne, wiąże się z niższą częstością tachyarytmii w porównaniu z tradycyjnymi inotropami, co czyni go bezpieczniejszą opcją dla pacjentów z ODNS.

Projekt badania Proponowane badanie będzie zaprojektowane jako pragmatyczne, dwuramienne, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie przeprowadzone w rzeczywistym środowisku klinicznym.

METODY:

Miejsce badania

• Obecne badanie będzie przeprowadzone w następujących instytucjach:
• Chattogram Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesz
• National Institute of Cardiovascular Diseases, Dhaka, Bangladesz
• Chattogram Maa-O-Shishu Hospital Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesz
• Dhaka Medical College Hospital, Dhaka, Bangladesz
• United Hospital Limited, Dhaka, Bangladesz
• Cox's Bazar Medical College
• Apollo Imperial Hospital & Max Hospital, Chattogram.

Czas trwania badania Czas trwania obecnego badania wyniesie 12 miesięcy, od lipca 2025 do czerwca 2026.

Populacja badania Populacja badania będzie obejmować dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy będą prezentować ostrą dekompensację niewydolności serca (ODNS) z historią dysfunkcji lewej komory wykazaną przez frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) mniejszą niż 40% w ciągu ostatnich 12 miesięcy (obliczoną metodą Simpsona)

Obliczenie wielkości próby Ostateczna próba obliczona jest jako 166 pacjentów w każdej grupie, łącznie 332 pacjentów.

Procedura doboru próby Celowa technika doboru próby zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia będzie używana do rekrutacji uczestników badania.

Kryteria kwalifikowalności Kryteria włączenia

• Dorośli pacjenci (wiek >18 lat)
• Obie płcie, męska i żeńska
• Posiadający dysfunkcję lewej komory, udokumentowaną przez frakcję wyrzutową lewej komory <40% w ciągu poprzednich 12 miesięcy
• Hospitalizowani w celu leczenia ODNS
• Pozostający duszni w spoczynku pomimo leczenia diuretykami dożylnymi (klasa NYHA IV)
• Pacjenci mogli otrzymywać dożylne wazodylatatory i/lub dodatnie leki inotropowe (z wyjątkiem amrynonu i milrynonu), ale szybkości wlewu tych leków musiały pozostać stałe przez co najmniej 2 godziny przed wejściem do badania.

Kryteria wyłączenia

• Historia inwazyjnej procedury kardiologicznej

  • Operacja kardiochirurgiczna w ciągu życia w ciągu 3 miesięcy przed przesiewaniem
  • Rewaskularyzacja serca w ciągu 3 miesięcy przed przesiewaniem
  • Implantacja urządzenia wspomagającego lewą komorę (LVAD) w ciągu 3 miesięcy przed przesiewaniem
  • Kardiowersja w ciągu 4 godzin przed przesiewaniem, lub
  • Procedura resynchronizacji serca w ciągu 30 dni przed przesiewaniem)
• Zaburzenia rytmu (np. wcześniejsze Torsades de Pointes, zwiększona częstość akcji serca)
• Ciasne zwężenie drogi odpływu lewej komory
• Dławica piersiowa w ciągu 6 godzin przed przesiewaniem
• Hipotensja (skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg) [Może być włączony po resuscytacji, gdy SBP będzie >90 mmHg przez wlew noradrenaliny]
• Nie skorypowana hipokaliemia
• Choroba OUN (np. udar, TIA)
• Choroba układu oddechowego (np. zaostrzenie POChP wymagające systematycznych steroidów lub intubacji)
• Niewydolność nerek (np. zwiększona klirens kreatyniny w surowicy <15 mL/min)
• Upośledzenie czynności wątroby (np. znaczący wzrost enzymów wątrobowych, >5x górna granica normy)
• Dekom pensacja z powodu aktywnej infekcji np. sepsy
• Ostre krwawienie
• Pacjent wymagający transfuzji krwi lub ciężka anemia (hemoglobina <8 g/l)
• Stężenie potasu w surowicy <3,5 lub >5,4 mmol/l
• Stosowanie amrynonu i milrynonu przed przesiewaniem
• Historia nadwrażliwości na lewosimendan lub którykolwiek z substancji pomocniczych
• Intubowany lub w inny sposób niezdolny do komunikacji
• Ciaża
• Kardiomiopatia poporodowa
• Poprzedni udział w badaniu klinicznym z jakimkolwiek leczeniem eksperymentalnym w ciągu ostatnich 30 dni

Procedura badania

Następujące kroki będą wdrożone do przeprowadzenia obecnego badania:

1. Rekrutacja i szkolenie zbieraczy danych
2. Przesiewanie i rejestracja uczestników
3. Przydział leczenia, zapewnienie i podawanie leków i
4. Obserwacja uczestników

Rekrutacja i szkolenie zbieraczy danych Do zbierania danych w obecnym badaniu, jeden lekarz badający/asystent badawczy będzie rekrutowany dla każdego miejsca badania. Po rekrutacji asystent badawczy będzie szkolony w zakresie protokołu i procedury zbierania danych obecnego badania. Dwudniowe szkolenie będzie zorganizowane i obejmie wszystkich asystentów badawczych i innych interesariuszy badania przed rozpoczęciem zbierania danych.

Przesiewanie i rejestracja uczestników Pacjenci przyjęci do odpowiednich szpitali będą przesiewani pod kątem kwalifikowalności w obecnym badaniu. Jeśli pacjent spełnia kryteria włączenia, on/ona będzie rekrutowany do dalszej procedury badania.

Uczestnicy wyrażający zgodę Wybrane osoby będą informowane o celu, procedurze i korzyściach badania, a pisemną świadomą zgodę uzyska się od pacjentów w ich własnym języku [bengalskim] przez asystenta badawczego pracującego przy badaniu.

Randomizacja To badanie będzie używać randomizacji blokowej z rozmiarem bloku sześć, aby utrzymać zrównoważoną alokację między grupami lewosimendanu i standardowej opieki. Komputerowo generowana sekwencja randomizacji będzie przygotowana i bezpiecznie przechowywana w nieprzezroczystych kopertach. Sekwencja będzie zarządzana przez stronę trzecią (Pi Research and Development Center) i dostarczona badaczowi, aby zapewnić bezstronność i zminimalizować błąd selekcji.

Zaślepienie To badanie będzie przeprowadzone jako badanie otwarte.

Przydział leczenia Uczestnicy będą losowo przydzielani do jednej z dwóch grup: grupy interwencyjnej otrzymującej lewosimendan lub grupy kontrolnej otrzymującej standardową opiekę w niewydolności serca. Leczenie będzie przydzielane po potwierdzeniu kwalifikowalności i ocenach wyjściowych.

Grupa interwencyjna (standardowa opieka + lewosimendan) Uczestnicy w grupie interwencyjnej, wraz ze standardową opieką w niewydolności serca, będą otrzymywać lewosimendan, podawany jako ciągły wlew dożylny z szybkością 0,1 μg/kg/min przez 24 godziny. Lek będzie wlewany przez żyłę obwodową przy użyciu skalibrowanej pompy infuzyjnej, zapewniając precyzyjne i kontrolowane podanie. Pompa infuzyjna będzie monitorowana przez przeszkolonych lekarzy/pielęgniarki, aby utrzymać wymaganą dawkę w ciągu całego okresu leczenia. Uczestnicy będą obserwowani pod kątem jakichkolwiek potencjalnych działań niepożądanych podczas i po wlewie, z ciągłym monitorowaniem parametrów życiowych, aby zapewnić bezpieczeństwo.

Grupa kontrolna (standardowa opieka) Uczestnicy w grupie kontrolnej będą otrzymywać standardową opiekę w niewydolności serca, która może obejmować diuretyki dożylne, wazodylatatory, inotropy i inne interwencje w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Wytyczne ACC 2024 dla leczenia niewydolności serca będą przestrzegane w postępowaniu z pacjentami w obecnym badaniu. Schematyczna wytyczna jest podana poniżej zgodnie z wytyczną.

1. Wstępna ocena Oceń nasilenie zastoju i perfuzji Zidentyfikuj i rozwiąż czynniki wyzwalające (np. OZW, arytmie, infekcje, leki)

2. Strategia dekompresji Podaj dożylne diuretyki pętlowe szybko w przypadku znaczącego przeciążenia płynami

   Jeśli diureza jest niewystarczająca:

   • Zwiększ dawkę dożylnego diuretyku pętlowego (furosemid)
   • Dodaj acetazolamid

3. Kontynuuj lub optymalizuj GDMT (obejmuje 4 grupy leków) Grupa 1: Inhibicja układu renina-angiotensyna Preferuj ARNi (sakubitryl/walsartan) dla NSzFW

   • Jeśli nie jest możliwe: Użyj inhibitora ACE (np. enalapril)
   • Jeśli inhibitory ACE nie są tolerowane: Użyj ARB (np. walsartan) Grupa 2: Beta-blokery Użyj beta-blokerów opartych na dowodach (np. karwedilol, bisoprolol) po stabilizacji Grupa 3: MRA Spironolakton lub eplerenon, jeśli eGFR >30 mL/min i K+ <5,0 mEq/L Grupa 4: Inhibitory SGLT2 Empagliflozyna lub dapagliflozyna dla wszystkich pacjentów
4. Terapie uzupełniające Rozważ terapię wazodylatacyjną dożylną (nitrogliceryna lub nitroprusydek) dla ulgi w duszności przy braku hipotensji
5. Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) Podaj antykoagulanty, aby zapobiec VTE (jeśli wymagane)
6. Jeśli obecny wstrząs kardiogenny Użyj dożylnych inotropów (noradrenalina), aby utrzymać perfuzję ogólnoustrojową i zachować funkcję narządów. Milrynon lub amrynon nie będą dozwolone w ciągu 24 godzin od randomizacji.

Modyfikacja dawki:

Wlew badanego leku (lewosimendanu) zostanie zatrzymany, jeśli pacjenci doświadczą któregokolwiek z następujących warunków, aby zapewnić ich bezpieczeństwo:

Jeśli pacjent rozwinie objawową hipotensję, charakteryzującą się objawami takimi jak zawroty głowy, omdlenia lub oznaki niewystarczającej perfuzji tkankowej, dawka badanego leku (lewosimendanu) zostanie zmniejszona o połowę (0,05 μg/kg/min), aż ciśnienie krwi się ustabilizuje (SBP >90 mmHg). Jeśli ciśnienie krwi nadal spada lub pozostaje niezmienione po zmniejszeniu dawki, wlew lewosimendanu zostanie wstrzymany. W tym okresie noradrenalina może być wlewana w dawce 0,2 do 0,4 μg/kg/min, w oparciu o najlepszy osąd kliniczny i stan pacjenta, aby podnieść ciśnienie krwi. Po wzroście SBP >90 mmHg, lewosimendan może być ponownie rozpoczęty w połowie dawki (0,05 μg/kg/min). Jeśli ciśnienie krwi pozostanie stabilne (przez 30 minut), dawka lewosimendanu może być zwiększona do 0,1 μg/kg/min. Całkowity wlew lewosimendanu powinien być zakończony w ciągu 24 (+6) godzin.

Dodatkowo, jeśli wystąpi jakiekolwiek poważne zdarzenie niepożądane (SAE), które w ocenie badacza może być związane z badanym lekiem, wlew zostanie natychmiast zatrzymany. SAE mogą obejmować jakiekolwiek znaczące zdarzenie zdrowotne, które może wymagać interwencji medycznej i monitorowania.

Jeśli wlew zostanie zatrzymany, pacjent będzie ściśle monitorowany, a odpowiednie postępowanie medyczne będzie zapewnione. Decyzja o modyfikacji lub przerwaniu leczenia będzie priorytetowo traktować bezpieczeństwo pacjenta przez cały czas.

Lek ratunkowy:

W przypadku, gdy pacjenci rozwiną uporczywą hipotensję lub oporną niewydolność serca podczas wlewu lewosimendanu, lek ratunkowy będzie podawany w razie potrzeby. W szczególności dożylna noradrenalina może być użyta do zarządzania tymi stanami. Zalecana dawka dożylnej noradrenaliny wynosi 0,2 do 0,4 μg/kg/min, w oparciu o najlepszy osąd kliniczny i stan pacjenta.

Decyzja o podaniu noradrenaliny będzie pozostawiona do uznania lekarza prowadzącego, kierowanego osądem klinicznym i odpowiedzią pacjenta na wlew lewosimendanu. Pacjenci będą ściśle monitorowani pod kątem jakichkolwiek działań niepożądanych związanych z użyciem leku ratunkowego, a dostosowania będą dokonywane w razie potrzeby, aby zapewnić optymalne bezpieczeństwo i wyniki pacjenta.

Harmonogram obserwacji:

Harmonogram obserwacji Uczestnicy będą mieli wizyty kontrolne po 6 godzinach, 24 godzinach, dniu 5 lub wypisie, oraz dniu 90 (+/- 7 dni). Oceny będą obejmować parametry życiowe, stan kliniczny, wyniki zgłaszane przez pacjentów, badania laboratoryjne i obrazowe, dane o zachorowalności i śmiertelności oraz monitorowanie zdarzeń niepożądanych. Przegapione wizyty będą aktywnie zarządzane poprzez kontakt i ponowne umawianie.

Przerwanie i wycofanie Uczestnicy mogą przerwać lub wycofać się w dowolnym momencie bez kary. Badany lek może być wcześniej przerwany z powodów bezpieczeństwa lub według osądu badacza. Przerwania będą starannie zarządzane, aby utrzymać bezpieczeństwo i integralność danych.

Analiza statystyczna:

Analiza pierwotna będzie przeprowadzona na populacji intencji leczenia (ITT), włączając wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Analiza per-protokół (PP) również będzie wykonana, wyłączając pacjentów z poważnymi odchyleniami od protokołu. Statystyki opisowe podsumują charakterystyki wyjściowe, używając średniej i odchylenia standardowego dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym, mediany i rozstępu międzykwartylowego dla zmiennych skośnych oraz częstotliwości i procentów dla zmiennych kategorycznych.

Porównania wyników ciągłych między grupami leczenia będą przeprowadzane przy użyciu niezależnych testów t-Studenta lub odpowiedników nieparametrycznych, takich jak test U Manna-Whitneya, w zależności od rozkładu danych. Wyniki kategoryczne będą analizowane przy użyciu testów chi-kwadrat lub dokładnego Fishera. Analizy czas-do-wydarzenia, takie jak śmiertelność lub ponowna hospitalizacja, będą analizowane przy użyciu krzywych przeżycia Kaplana-Meiera i porównane testem log-rank. Wielozmienne modele proporcjonalnego hazardu Coxa mogą być użyte do skorygowania potencjalnych czynników zakłócających.

Brakujące dane będą obsługiwane przy użyciu odpowiednich metod, w tym analiz wrażliwości. Istotność statystyczna będzie rozważana przy wartościach p mniejszych niż 0,05. Analizy statystyczne będą przeprowadzane przy użyciu standardowego oprogramowania, takiego jak SPSS lub Stata.

Zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi:

Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) występujące w okresie badania będą szczegółowo rejestrowane, w tym ciężkość, czas trwania, wynik i związek z badanym lekiem. AE będą kategoryzowane jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) są definiowane jako te skutkujące śmiercią, stanami zagrażającymi życiu, hospitalizacją lub przedłużeniem hospitalizacji, znaczną niepełnosprawnością lub wadami wrodzonymi.

Uczestnicy badania będą ściśle monitorowani podczas i po wlewie lewosimendanu pod kątem jakichkolwiek oznak reakcji niepożądanych. Jeśli pacjent rozwinie objawową hipotensję, dawka lewosimendanu zostanie zmniejszona o połowę lub przerwana w oparciu o osąd kliniczny. W przypadku uporczywej hipotensji lub opornej niewydolności serca, terapia ratunkowa z dożylną noradrenaliną może być rozpoczęta.

Wszystkie SAE będą natychmiast zgłaszane głównemu badaczowi i komisji etycznej zgodnie z wymaganiami regulacyjnymi. Odpowiednia interwencja medyczna i obserwacja będą zapewnione dla pacjentów doświadczających AE lub SAE. Badanie może być wstrzymane lub zatrzymane, jeśli pojawią się obawy dotyczące bezpieczeństwa.