Levosimendán en la Insuficiencia Cardíaca Aguda Descompensada

INTRODUCCIÓN:

La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico caracterizado por la capacidad reducida del ventrículo izquierdo del corazón para bombear o llenarse de sangre, lo que a menudo conduce a un gasto cardíaco inadecuado y mecanismos compensatorios como la activación neurohormonal y el aumento de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo. A nivel mundial, la IC afecta a aproximadamente 64,3 millones de personas, lo que la convierte en una de las principales preocupaciones de salud pública. La insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD), una etapa clínica de la IC, se caracteriza por un rápido deterioro de los síntomas y requiere atención médica inmediata. La ICAD está particularmente asociada con altas tasas de morbilidad y mortalidad, un uso significativo de recursos sanitarios y resultados adversos a largo plazo. La ICAD contribuye significativamente a los ingresos hospitalarios, especialmente entre pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFER). En países de altos ingresos como Estados Unidos y Europa, la ICAD representa más de un millón de hospitalizaciones anuales. Alarmantemente, aproximadamente el 24% de estos pacientes son readmitidos dentro de los 30 días, y el 50% experimenta rehospitalización dentro de los seis meses. La recurrencia de exacerbaciones de IC a menudo conduce a un empeoramiento del pronóstico, disfunción multiorgánica progresiva y aumento de la mortalidad, con uno de cada seis pacientes falleciendo dentro de los 30 días de hospitalización.

La carga de la IC es aún mayor en países de ingresos bajos y medios (PIBM), incluido Bangladesh, aunque los datos son limitados. En los PIBM, el diagnóstico tardío, las limitaciones de recursos y la presentación en etapas avanzadas exacerban los desafíos del manejo de la IC. Bangladesh está experimentando una creciente prevalencia de enfermedades cardiovasculares, con la IC emergiendo como una causa principal de hospitalización y mortalidad junto con el aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento de la población. Factores como la hipertensión, la diabetes, la enfermedad arterial coronaria y la cardiopatía reumática contribuyen significativamente a la incidencia de IC en la región. La infraestructura sanitaria en Bangladesh a menudo está mal equipada para manejar las necesidades complejas de los pacientes con IC, con acceso limitado a herramientas de diagnóstico avanzadas, medicamentos y atención especializada. Esto conduce a hospitalizaciones frecuentes y malos resultados para los pacientes con ICAD.

El manejo de la ICAD implica una combinación de estrategias farmacológicas y no farmacológicas destinadas a estabilizar al paciente, aliviar los síntomas y mejorar los parámetros hemodinámicos. Los diuréticos, particularmente los diuréticos de asa, son la piedra angular del tratamiento de la ICAD, reduciendo eficazmente la sobrecarga de líquidos. Sin embargo, los diuréticos por sí solos no abordan la fisiopatología subyacente de la IC, dejando a los pacientes con síntomas graves inadecuadamente manejados. Los agentes inotrópicos como la dobutamina y la dopamina se emplean a menudo para mejorar el gasto cardíaco en casos más graves. Los vasodilatadores como la nitroglicerina y el nitroprusiato son opciones adicionales, particularmente en pacientes con hipertensión y congestión pulmonar.

Además de estas farmacoterapias, la Levosimendán, un agente inotrópico sensibilizador al calcio, representa un avance significativo en el tratamiento de la ICAD. A diferencia de los inotropos tradicionales, la Levosimendán mejora la contractilidad miocárdica sin aumentar marcadamente el consumo de oxígeno miocárdico, reduciendo así el riesgo de taquiarritmias y eventos isquémicos. Su doble acción como inotropo y vasodilatador le permite mejorar tanto el gasto cardíaco como la resistencia vascular sistémica, haciéndolo particularmente efectivo en pacientes con IC de bajo gasto severo. La evidencia clínica sugiere que la Levosimendán mejora los síntomas, reduce la duración de la estancia hospitalaria y, en algunos estudios, disminuye la mortalidad. Además, su mecanismo de acción único y sus efectos hemodinámicos sostenidos, mediados a través de su metabolito activo, ofrecen una ventana terapéutica extendida incluso después del cese de la infusión.

A pesar de la evidencia prometedora que respalda la Levosimendán, su adopción como tratamiento estándar para la ICAD sigue siendo limitada en Bangladesh. En este contexto, comprender la eficacia y seguridad de la levosimendán en la mejora de los resultados clínicos, la reducción de rehospitalizaciones y la mortalidad en la ICAD es importante en este país. Por lo tanto, el presente estudio tendrá como objetivo investigar la eficacia y seguridad de la levosimendán en pacientes con ICAD en Bangladesh.

OBJETIVOS:

Objetivo principal:

• Investigar la eficacia y seguridad de la Levosimendán en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD).

Objetivos secundarios:

• Investigar la eficacia a corto plazo de la Levosimendán en términos de mejoras clínicas en pacientes con ICAD
• Investigar la eficacia a largo plazo de la Levosimendán en términos de mortalidad y reingreso hospitalario en pacientes con ICAD
• Investigar los eventos adversos de la Levosimendán en pacientes con ICAD

RAZONAMIENTO:

La Levosimendán ha mostrado beneficios en ensayos clínicos al mejorar la hemodinámica, reducir la estancia hospitalaria y mejorar la supervivencia en la insuficiencia cardíaca aguda. Sin embargo, su adopción en las guías sigue siendo inconsistente, particularmente en países de ingresos bajos y medios como Bangladesh. La mayor parte de la evidencia proviene de poblaciones occidentales, dejando lagunas en datos contextuales para el sur de Asia, donde las variaciones genéticas y étnicas pueden afectar la respuesta al fármaco. Existe evidencia limitada del mundo real en Bangladesh, especialmente en comparación con otros inotropos como la dobutamina, y los datos sobre resultados a largo plazo como la mortalidad y la rehospitalización son escasos. Este estudio tiene como objetivo generar evidencia de base sobre la seguridad y eficacia a corto y largo plazo de la Levosimendán en pacientes bangladesíes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada.

Perfil del fármaco (Levosimendán) La Levosimendán es un agente inotrópico sensibilizador al calcio con propiedades vasodilatadoras. Su mecanismo de acción principal es estabilizar el complejo calcio-troponina C en los miocitos cardíacos, lo que conduce a un aumento de la contractilidad miocárdica sin elevar los niveles de calcio intracelular o el consumo de oxígeno miocárdico. Además, activa los canales de potasio sensibles al ATP (K-ATP) en el músculo liso vascular y las mitocondrias, resultando en vasodilatación sistémica y coronaria. Estos efectos duales mejoran tanto la perfusión miocárdica como periférica, abordando anomalías hemodinámicas clave en la ICAD.

El perfil farmacodinámico de la levosimendán ofrece múltiples beneficios hemodinámicos. Al mejorar la contractilidad y activar los canales K-ATP, aumenta efectivamente el gasto cardíaco, reduce la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) y disminuye la resistencia vascular sistémica (RVS). Estas acciones conducen a una mejor perfusión de órganos periféricos y alivio sintomático para pacientes con ICAD. A diferencia de los inotropos tradicionales como la dobutamina y la dopamina, la levosimendán no depende de la activación de receptores beta-adrenérgicos ni aumenta el calcio intracelular, lo que la hace más segura para pacientes con arritmias preexistentes o cardiopatía isquémica. Además, su activación de canales K-ATP mitocondriales puede proporcionar efectos citoprotectores, reduciendo la lesión miocárdica durante episodios isquémicos.

Administrada por vía intravenosa con un régimen típico de infusión continua de 0,05-0,2 μg/kg/min durante hasta 24 horas, la levosimendán está inmediatamente biodisponible. Está altamente unida a proteínas (~97-98%), permitiendo una distribución eficiente a los tejidos diana. Se metaboliza en el hígado a través de conjugación, produciendo un metabolito activo, OR-1896, que tiene una vida media significativamente prolongada de 70-80 horas. Este metabolito se excreta principalmente a través de los riñones y es responsable de los efectos hemodinámicos sostenidos del fármaco, que pueden durar hasta 7-9 días después de la infusión.

La Levosimendán ha mostrado una eficacia consistente en varios ensayos clínicos. ECA, como LIDO, REVIVE y SURVIVE han destacado su capacidad para mejorar los parámetros hemodinámicos, aliviar los síntomas y reducir la duración de la estancia hospitalaria. El perfil de seguridad del fármaco también es notable. La Levosimendán es generalmente bien tolerada, siendo la hipotensión, el dolor de cabeza y la hipopotasemia los efectos adversos más comúnmente reportados. Es importante destacar que se asocia con una menor incidencia de taquiarritmias en comparación con los inotropos tradicionales, lo que la convierte en una opción más segura para pacientes con ICAD.

Diseño del estudio El estudio propuesto se diseñará como un ensayo pragmático, de dos brazos, abierto, aleatorizado y controlado, realizado en un entorno clínico del mundo real.

MÉTODOS:

Entorno del estudio

• El presente estudio se llevará a cabo en las siguientes instituciones:
• Chattogram Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• National Institute of Cardiovascular Diseases, Dhaka, Bangladesh
• Chattogram Maa-O-Shishu Hospital Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• Dhaka Medical College Hospital, Dhaka, Bangladesh
• United Hospital Limited, Dhaka, Bangladesh
• Cox's Bazar Medical College
• Apollo Imperial Hospital & Max Hospital, Chattogram.

Duración del estudio La duración del presente estudio será de 12 meses, desde julio de 2025 hasta junio de 2026.

Población del estudio La población del estudio incluirá pacientes adultos mayores de 18 años, que presenten insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD) con antecedentes de disfunción ventricular izquierda demostrada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 40% dentro de los últimos 12 meses (calculada por el método de Simpson)

Cálculo del tamaño de la muestra La muestra final se calcula como 166 pacientes en cada brazo, un total de 332 pacientes.

Procedimiento de muestreo Se utilizará una técnica de muestreo intencional según los criterios de inclusión y exclusión para el reclutamiento de los participantes del estudio.

Criterios de elegibilidad Criterios de inclusión

• Pacientes adultos (edad >18 años)
• Ambos sexos masculino y femenino
• Con disfunción ventricular izquierda, evidenciada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40% dentro de los 12 meses anteriores
• Hospitalizados para el tratamiento de ICAD
• Permanecieron disneicos en reposo a pesar del tratamiento con diuréticos intravenosos (clase IV de la NYHA)
• Los pacientes podrían haber recibido vasodilatadores intravenosos y/o fármacos inotrópicos positivos (excepto amrinona y milrinona), pero las tasas de infusión de estos fármacos deben haber permanecido constantes durante al menos 2 h antes de la entrada en el estudio.

Criterios de exclusión

• Antecedentes de procedimiento cardíaco invasivo

  • Cirugía cardíaca durante la vida dentro de los 3 meses previos al cribado
  • Revascularización cardíaca dentro de los 3 meses previos al cribado
  • Implantación de dispositivo de asistencia ventricular izquierda (DAVI) dentro de los 3 meses previos al cribado
  • Una cardioversión dentro de las 4 h previas al cribado, o
  • Procedimiento de resincronización cardíaca dentro de los 30 días previos al cribado)
• Trastornos del ritmo (por ejemplo, Torsades de Pointes previo, aumento de la frecuencia cardíaca)
• Obstrucción severa del tracto de salida ventricular
• Angina dentro de las 6 h previas al cribado
• Hipotensión (una presión arterial sistólica <90 mmHg) [Puede incluirse después de la reanimación, cuando la PAS será >90 mmHg mediante infusión de noradrenalina]
• Hipopotasemia no corregida
• Enfermedad del SNC (por ejemplo, accidente cerebrovascular, AIT)
• Respiratoria (por ejemplo, exacerbación de EPOC que requiera esteroides sistémicos o intubación)
• Insuficiencia renal (por ejemplo, tasa de aclaramiento de creatinina sérica aumentada <15 mL/min)
• Deterioro hepático (por ejemplo, aumento significativo de enzimas hepáticas, >5 veces el límite superior normal)
• Descompensación por infección activa, por ejemplo, sepsis
• Hemorragia aguda
• Paciente requirió transfusión de sangre o anemia severa (hemoglobina <8 g/l)
• Concentración sérica de potasio <3,5 o >5,4 mmol/l
• Uso de amrinona y milrinona antes del cribado
• Antecedentes de hipersensibilidad a levosimendán o cualquiera de los excipientes
• Intubado o incapaz de comunicarse de otra manera
• Embarazo
• Cardiomiopatía posparto
• Participación previa en un ensayo clínico con cualquier tratamiento experimental dentro de los últimos 30 días

Procedimiento del estudio

Se implementarán los siguientes pasos para llevar a cabo el presente estudio:

1. Reclutamiento y capacitación de los recolectores de datos
2. Cribado e inscripción de los participantes
3. Asignación del tratamiento, provisión y administración de fármacos y
4. Seguimiento de los participantes

Reclutamiento y capacitación de los recolectores de datos Para la recolección de datos en el presente estudio, se reclutará un médico investigador/asistente de investigación para cada uno de los sitios del estudio. Después del reclutamiento, el asistente de investigación será capacitado sobre el protocolo y el procedimiento de recolección de datos del presente estudio. Se organizará una capacitación de dos días que incluirá a todos los asistentes de investigación y otras partes interesadas del estudio antes de la inducción de la recolección de datos.

Cribado e inscripción de participantes Los pacientes ingresados en los hospitales relevantes serán cribados para elegibilidad en el presente estudio. Si el paciente cumple los criterios de inclusión, será reclutado para el procedimiento de estudio adicional.

Consentimiento de los participantes Los individuos seleccionados serán informados sobre el objetivo, procedimiento y beneficio del estudio, y se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los pacientes en su propio idioma [bengalí] por el asistente de investigación que trabaje en el ensayo.

Aleatorización Este estudio utilizará aleatorización por bloques con un tamaño de bloque de seis para mantener una asignación equilibrada entre los grupos de levosimendán y cuidado estándar. Se preparará una secuencia de aleatorización generada por computadora y se almacenará de forma segura en sobres opacos. La secuencia será gestionada por un tercero (Pi Research and Development Center) y proporcionada al investigador para garantizar imparcialidad y minimizar el sesgo de selección.

Enmascaramiento Este estudio se llevará a cabo como un ensayo abierto.

Asignación del tratamiento Los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: el grupo de intervención que recibe levosimendán o el grupo de control que recibe cuidado estándar para insuficiencia cardíaca. El tratamiento será asignado después de la confirmación de elegibilidad y evaluaciones basales.

Grupo de intervención (cuidado estándar + Levosimendán) Los participantes en el grupo de intervención, junto con el cuidado estándar para insuficiencia cardíaca, recibirán levosimendán, administrado como una infusión intravenosa continua a una tasa de 0,1 μg/kg/min durante 24 horas. El fármaco se infundirá a través de una vena periférica utilizando una bomba de infusión calibrada, asegurando una administración precisa y controlada. La bomba de infusión será monitoreada por médicos/enfermeras capacitados para mantener la tasa de dosificación requerida durante todo el período de tratamiento. Los participantes serán observados por cualquier efecto adverso potencial durante y después de la infusión, con monitoreo continuo de signos vitales para garantizar la seguridad.

Grupo de control (cuidado estándar) Los participantes en el grupo de control recibirán cuidado estándar para insuficiencia cardíaca, que puede incluir diuréticos intravenosos, vasodilatadores, inotropos y otras intervenciones según el estado clínico del paciente. La Guía ACC 2024 para el Manejo de la Insuficiencia Cardíaca se seguirá para el manejo de los pacientes en el presente estudio. A continuación se proporciona una guía esquemática según la guía proporcionada a continuación.

1. Evaluación Inicial Evaluar la severidad de la congestión y perfusión Identificar y abordar factores precipitantes (por ejemplo, SCA, arritmias, infecciones, medicamentos)

2. Estrategia de Descongestión Administrar diuréticos de asa IV rápidamente para sobrecarga de líquidos significativa

   Si la diuresis es inadecuada:

   • Aumentar la dosis de diurético de asa IV (furosemida)
   • Añadir Acetazolamida

3. Continuar u Optimizar TMFG (Incluye 4 grupos de fármacos) Grupo 1: Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina Preferir ARNi (sacubitrilo/valsartán) para ICFER

   • Si no es factible: Usar inhibidor de la ECA (por ejemplo, enalapril)
   • Si los inhibidores de la ECA no son tolerados: Usar ARA II (por ejemplo, valsartán) Grupo 2: Betabloqueantes Usar betabloqueantes basados en evidencia (por ejemplo, carvedilol, bisoprolol) después de la estabilización Grupo 3: ARM Espironolactona o eplerenona si TFGe >30 mL/min y K+ <5,0 mEq/L Grupo 4: Inhibidores de SGLT2 Empagliflozina o dapagliflozina para todos los pacientes
4. Terapias Adyuvantes Considerar terapia de vasodilatación IV (nitroglicerina o nitroprusiato) para alivio de la disnea en ausencia de hipotensión
5. Profilaxis de Tromboembolismo Venoso (TEV) Administrar anticoagulantes para prevenir TEV (si es necesario)
6. Si hay shock cardiogénico presente Usar inotropos intravenosos (noradrenalina) para mantener la perfusión sistémica y preservar la función orgánica. Milrinona o amrinona no estarán permitidas dentro de las 24 h de la aleatorización.

Modificación de la dosis:

La infusión del medicamento del estudio (levosimendán) se detendrá si los pacientes experimentan cualquiera de las siguientes condiciones para garantizar su seguridad:

Si un paciente desarrolla hipotensión sintomática, caracterizada por síntomas como mareos, síncope o signos de perfusión tisular inadecuada, la dosis del medicamento del estudio (Levosimendán) se reducirá a la mitad (0,05 μg/kg/min), hasta que la PA se estabilice (PAS >90 mmHg). Si la PA continúa cayendo o permanece sin cambios después de reducir la dosis a la mitad, se detendrá la infusión de Levosimendán. Durante este período, se puede infundir noradrenalina a una dosis de 0,2 a 0,4 μg/kg/min, basándose en el mejor juicio clínico y la condición del paciente para elevar la PA. Después de que la PAS suba >90 mmHg, se puede reiniciar la Levosimendán a la mitad de la dosis (0,05 μg/kg/min). Si la PA permanece estable (durante 30 minutos), la dosis de Levosimendán se puede aumentar a 0,1 μg/kg/min. La infusión total de Levosimendán debe completarse dentro de 24 (+6) horas.

Además, si ocurre cualquier evento adverso grave (EAG), que en el juicio del investigador pueda estar relacionado con el medicamento del estudio, la infusión se detendrá inmediatamente. Los EAG pueden incluir cualquier evento de salud significativo que pueda requerir intervención médica y monitoreo.

Si se detiene la infusión, el paciente será monitoreado de cerca y se proporcionará manejo médico apropiado. La decisión de modificar o discontinuar el tratamiento priorizará la seguridad del paciente en todo momento.

Medicación de rescate:

En el evento de que los pacientes desarrollen hipotensión persistente o insuficiencia cardíaca refractaria durante la infusión de levosimendán, se administrará medicación de rescate según sea necesario. Específicamente, se puede usar noradrenalina intravenosa para manejar estas condiciones. La dosis recomendada de noradrenalina intravenosa es de 0,2 a 0,4 μg/kg/min, basándose en el mejor juicio clínico y la condición del paciente.

La decisión de administrar noradrenalina estará a discreción del médico tratante, guiada por el juicio clínico y la respuesta del paciente a la infusión de levosimendán. Los pacientes serán monitoreados de cerca por cualquier efecto adverso relacionado con el uso de medicación de rescate, y se realizarán ajustes según sea necesario para garantizar la seguridad y los resultados óptimos del paciente.

Calendario de Seguimiento:

Calendario de Seguimiento Los participantes tendrán visitas de seguimiento a las 6 horas, 24 horas, día 5 o alta, y día 90 (+/- 7 días). Las evaluaciones incluirán signos vitales, estado clínico, resultados reportados por el paciente, estudios de laboratorio e imágenes, datos de morbilidad y mortalidad, y monitoreo de eventos adversos. Las visitas perdidas se gestionarán proactivamente mediante contacto y reprogramación.

Discontinuación y Retiro Los participantes pueden discontinuar o retirarse en cualquier momento sin penalización. El medicamento del estudio puede discontinuarse tempranamente por razones de seguridad o según el juicio del investigador. Las discontinuaciones se gestionarán cuidadosamente para mantener la seguridad y la integridad de los datos.

Análisis Estadístico:

El análisis primario se realizará en una población por intención de tratar (ITT), incluyendo todos los pacientes aleatorizados que reciban al menos una dosis del fármaco del estudio. También se realizará un análisis por protocolo (PP) excluyendo pacientes con desviaciones mayores del protocolo. Las estadísticas descriptivas resumirán las características basales, utilizando media y desviación estándar para variables continuas distribuidas normalmente, mediana y rango intercuartílico para variables sesgadas, y frecuencias y porcentajes para variables categóricas.

Las comparaciones de resultados continuos entre grupos de tratamiento se realizarán utilizando pruebas t de Student independientes o equivalentes no paramétricos como la prueba U de Mann-Whitney, dependiendo de la distribución de los datos. Los resultados categóricos se analizarán utilizando pruebas de Chi-cuadrado o pruebas exactas de Fisher. Los análisis de tiempo hasta el evento, como mortalidad o rehospitalización, se analizarán utilizando curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y se compararán mediante la prueba de log-rank. Se pueden utilizar modelos multivariables de riesgos proporcionales de Cox para ajustar por posibles factores de confusión.

Los datos faltantes se manejarán utilizando métodos apropiados, incluidos análisis de sensibilidad. La significancia estadística se considerará con valores p menores de 0,05. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando software estándar como SPSS o Stata.

Gestión de Eventos Adversos:

Todos los eventos adversos (EA) que ocurran durante el período del estudio se registrarán en detalle, incluida la severidad, duración, resultado y relación con el medicamento del estudio. Los EA se categorizarán como leves, moderados o graves. Los eventos adversos graves (EAG) se definen como aquellos que resultan en muerte, condiciones que amenazan la vida, hospitalización o prolongación de la hospitalización, discapacidad significativa o anomalías congénitas.

Los participantes del estudio serán monitoreados de cerca durante y después de la infusión de levosimendán por cualquier signo de reacción adversa. Si un paciente desarrolla hipotensión sintomática, la dosis de levosimendán se reducirá a la mitad o se discontinuará según el juicio clínico. En caso de hipotensión persistente o insuficiencia cardíaca refractaria, se puede iniciar terapia de rescate con noradrenalina intravenosa.

Todos los EAG se reportarán inmediatamente al investigador principal y al comité de revisión ética según los requisitos regulatorios. Se asegurará intervención médica apropiada y seguimiento para pacientes que experimenten EA o EAG. El estudio puede pausarse o detenerse si surgen preocupaciones de seguridad.