Levosimendan ved akutt dekompensert hjertesvikt

INNLEDNING:

Hjertesvikt (HF) er et klinisk syndrom karakterisert av redusert kapasitet i hjertets venstre ventrikkel til å pumpe eller fylle seg med blod, noe som ofte fører til utilstrekkelig hjerteminuttvolum og kompensatoriske mekanismer som nevrohormonell aktivering og økte fyllingstrykk i venstre ventrikkel. Globalt rammer HF anslagsvis 64,3 millioner mennesker, noe som gjør det til en av de største folkehelseutfordringene. Akutt dekompensert hjertesvikt (ADHF), en klinisk fase av HF, karakterisert av rask forverring av symptomer og krever umiddelbar medisinsk oppmerksomhet. ADHF er spesielt assosiert med høye morbiditets- og dødelighetstall, betydelig helsetjenestebruk og ugunstige langsiktige utfall. ADHF bidrar betydelig til sykehusinnleggelser, spesielt blant pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF). I høytinntektsland som USA og Europa, står ADHF for over én million sykehusinnleggelser årlig. Alarmerende nok blir omtrent 24% av disse pasientene reinnlagt innen 30 dager, og 50% opplever reinnleggelse innen seks måneder. Gjentakelse av HF-forverringer fører ofte til forverret prognose, progressiv multifunksjonssvikt og økt dødelighet, med én av seks pasienter som dør innen 30 dager etter sykehusinnleggelse.

Byrden av HF er enda større i lav- og mellominntektsland (LMIC), inkludert Bangladesh, selv om data er begrenset. I LMIC forverrer forsinket diagnose, ressursbegrensninger og sentstadiums presentasjon utfordringene med HF-behandling. Bangladesh opplever en økende forekomst av hjerte- og karsykdommer, med HF som en ledende årsak til sykehusinnleggelse og dødelighet sammen med økt forventet levealder og aldring av befolkningen. Faktorer som hypertensjon, diabetes, koronar arteriesykdom og revmatisk hjertesykdom bidrar betydelig til forekomsten av HF i regionen. Helseinfrastrukturen i Bangladesh er ofte dårlig utstyrt til å håndtere de komplekse behovene til HF-pasienter, med begrenset tilgang til avanserte diagnostiske verktøy, medisiner og spesialisert behandling. Dette fører til hyppige sykehusinnleggelser og dårlige utfall for pasienter med ADHF.

Behandlingen av ADHF innebærer en kombinasjon av farmakologiske og ikke-farmakologiske strategier som tar sikte på å stabilisere pasienten, lindre symptomer og forbedre hemodynamiske parametere. Diuretika, spesielt løkkediuretika, er grunnsteinen i ADHF-behandlingen og reduserer effektivt væskeoverbelastning. Imidlertid adresserer diuretika alene ikke den underliggende patofysiologien til HF, noe som etterlater pasienter med alvorlige symptomer utilstrekkelig behandlet. Inotrope midler som dobutamin og dopamin blir ofte brukt for å øke hjerteminuttvolumet i mer alvorlige tilfeller. Vasodilatorer som nitroglyserin og nitroprussid er ytterligere alternativer, spesielt hos pasienter med hypertensjon og lungeødem.

Foruten disse farmakoterapiene representerer Levosimendan, et kalsiumsensitiviserende inotrop middel, en betydelig fremgang i behandlingen av ADHF. I motsetning til tradisjonelle inotroper, øker Levosimendan myokardkontraktiliteten uten å øke myokardets oksygenforbruk markant, og reduserer dermed risikoen for takyarytmier og iskemiske hendelser. Dets doble virkning som inotrop og vasodilator gjør at det kan forbedre både hjerteminuttvolum og systemisk vaskulær motstand, noe som gjør det spesielt effektivt hos pasienter med alvorlig lav-utgangs HF. Klinisk evidens tyder på at Levosimendan forbedrer symptomer, reduserer sykehusoppholdets varighet, og i noen studier reduserer dødelighet. I tillegg tilbyr dens unike virkningsmekanisme og vedvarende hemodynamiske effekter - formidlet gjennom dens aktive metabolitt - et utvidet terapeutisk vindu selv etter opphør av infusjon.

Til tross for lovende evidens som støtter Levosimendan, er dens adopsjon som standardbehandling for ADHF fortsatt begrenset i Bangladesh. I denne sammenhengen er det viktig i dette landet å forstå effektiviteten og sikkerheten til levosimendan i å forbedre kliniske utfall, redusere reinnleggelser og dødelighet i ADHF. Derfor vil denne studien ha som mål å undersøke effektiviteten og sikkerheten til levosimendan hos pasienter med ADHF i Bangladesh.

MÅL:

Primært mål:

• Å undersøke effektiviteten og sikkerheten til Levosimendan hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt (ADHF).

Sekundære mål:

• Å undersøke den kortsiktige effektiviteten til Levosimendan med hensyn til kliniske forbedringer hos pasienter med ADHF
• Å undersøke den langsiktige effektiviteten til Levosimendan med hensyn til dødelighet og sykehusreinnleggelse hos pasienter med ADHF
• Å undersøke bivirkningene til Levosimendan hos pasienter med ADHF

RASJONALE:

Levosimendan har vist fordeler i kliniske studier ved å forbedre hemodynamikk, redusere sykehusopphold og øke overlevelse ved akutt hjertesvikt. Imidlertid forblir dens adopsjon i retningslinjer inkonsekvent, spesielt i lav- og mellominntektsland som Bangladesh. Mesteparten av bevisene kommer fra vestlige populasjoner, noe som etterlater hull i kontekstuell data for Sør-Asia, hvor genetiske og etniske variasjoner kan påvirke legemiddelresponsen. Begrenset real-world-evidence eksisterer i Bangladesh, spesielt sammenlignet med andre inotroper som dobutamin, og data om langsiktige utfall som dødelighet og reinnleggelse er knappe. Denne studien tar sikte på å generere baseline-evidence om den kortsiktige og langsiktige sikkerheten og effektiviteten til Levosimendan hos bangladeshiske pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt.

Legemiddelprofil (Levosimendan) Levosimendan er et kalsiumsensitiviserende inotrop middel med vasodilaterende egenskaper. Dens primære virkningsmekanisme er å stabilisere kalsium-troponin C-komplekset i hjertemuskelceller, noe som fører til økt myokardkontraktilitet uten å øke intracellulære kalsiumnivåer eller myokardets oksygenforbruk. I tillegg aktiverer det ATP-sensitive kalium (K-ATP) kanaler i vaskulær glatt muskulatur og mitokondrier, noe som resulterer i systemisk og koronar vasodilatasjon. Disse doble effektene forbedrer både myokardial og perifer perfusjon, og adresserer viktige hemodynamiske abnormiteter i ADHF.

Den farmakodynamiske profilen til levosimendan tilbyr flere hemodynamiske fordeler. Ved å forbedre kontraktiliteten og aktivere K-ATP-kanaler, øker det effektivt hjerteminuttvolumet, reduserer pulmonalt kapillært kiletrykk (PCWP) og senker systemisk vaskulær motstand (SVR). Disse handlingene fører til forbedret perifer organperfusjon og symptomatisk lindring for pasienter med ADHF. I motsetning til tradisjonelle inotroper som dobutamin og dopamin, er ikke levosimendan avhengig av beta-adrenerge reseptoraktivering eller øker intracellulært kalsium, noe som gjør det tryggere for pasienter med forhåndseksisterende arytmier eller iskemisk hjertesykdom. Videre kan dens mitokondrielle K-ATP-kanalaktivering gi cytoprotektive effekter, og redusere myokardskade under iskemiske episoder.

Administrert intravenøst med et typisk regime av kontinuerlig infusjon på 0,05-0,2 μg/kg/min i opptil 24 timer, er levosimendan umiddelbart biotilgjengelig. Den er høyt proteinbundet (~97-98%), noe som muliggjør effektiv distribusjon til målvev. Den gjennomgår hepatisk metabolisme gjennom konjugasjon, og produserer en aktiv metabolitt, OR-1896, som har en betydelig forlenget halveringstid på 70-80 timer. Denne metabolitten ekskreteres primært via nyrene og står for legemiddelets vedvarende hemodynamiske effekter, som kan vare i opptil 7-9 dager etter infusjonen.

Levosimendan har vist konsistent effekt over flere kliniske studier. RCT-er, som LIDO, REVIVE og SURVIVE, har fremhevet dens evne til å forbedre hemodynamiske parametere, lindre symptomer og redusere sykehusoppholdets varighet. Legemiddelets sikkerhetsprofil er også bemerkelsesverdig. Levosimendan er generelt godt tolerert, med hypotensjon, hodepine og hypokalemi som de mest vanlig rapporterte bivirkningene. Viktigere, den er assosiert med lavere forekomst av takyarytmier sammenlignet med tradisjonelle inotroper, noe som gjør den til et tryggere alternativ for pasienter med ADHF.

Studiedesign Den foreslåtte studien vil være designet som en pragmatisk, to-armet, åpen-merket, randomisert, kontrollert studie utført i en real-world klinisk setting.

METODER:

Studieområde

• Denne studien vil bli utført i følgende institusjoner:
• Chattogram Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• National Institute of Cardiovascular Diseases, Dhaka, Bangladesh
• Chattogram Maa-O-Shishu Hospital Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• Dhaka Medical College Hospital, Dhaka, Bangladesh
• United Hospital Limited, Dhaka, Bangladesh
• Cox's Bazar Medical College
• Apollo Imperial Hospital & Max Hospital, Chattogram.

Studievarighet Varigheten av denne studien vil være 12 måneder, fra juli 2025 til juni 2026.

Studiepopulasjon Studiepopulasjonen vil inkludere voksne pasienter over 18 år, som presenterer med akutt dekompensert hjertesvikt (ADHF) med en historie om venstre ventrikkeldysfunksjon påvist av en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn 40% innen de siste 12 månedene (beregnet ved Simpsons metode)

Utregning av prøvestørrelse Endelig prøvestørrelse er beregnet til 166 pasienter i hver arm, totalt 332 pasienter.

Prøvetakingsprosedyre En målrettet prøvetakingsteknikk i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil bli brukt for rekruttering av studiedeltakere.

Kvalifikasjonskriterier Inklusjonskriterier

• Voksne pasienter (alder >18 år)
• Både mannlig og kvinnelig kjønn
• Har venstre ventrikkeldysfunksjon, dokumentert av en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <40% innen de siste 12 månedene
• Innlagt på sykehus for behandling av ADHF
• Forblir dyspneisk i hvile til tross for behandling med intravenøse diuretika (NYHA klasse IV)
• Pasienter kan ha mottatt intravenøse vasodilatorer og/eller positive inotrope legemidler (unntatt amrinon og milrinon), men infusjonshastighetene til disse legemidlene må ha vært konstante i minst 2 timer før inkludering i studien.

Eksklusjonskriterier

• Historie med invasiv hjerteprosedyre

  • Hjertekirurgi i løpet av livet innen 3 måneder før screening
  • Hjerterevaskularisering innen 3 måneder før screening
  • Venstre ventrikkel assist device (LVAD) implantasjon innen 3 måneder før screening
  • En kardioversjon innen 4 timer før screening, eller
  • Hjertesynkroniseringsprosedyre innen 30 dager før screening)
• Rytmeforstyrrelser (f.eks. tidligere Torsades de Pointes, økt hjertefrekvens)
• Alvorlig ventrikkelutstrømningsobstruksjon
• Angina innen 6 timer før screening
• Hypotensjon (et systolisk blodtrykk <90 mmHg) [Kan inkluderes etter reanimasjon, når SBP vil være >90 mmHg ved noradrenalininfusjon]
• Ukorrigert hypokalemi
• CNS-sykdom (f.eks. slag, TIA)
• Respiratorisk (f.eks. COPD-forverring som krever systematiske steroider eller intubasjon)
• Nyresvikt (f.eks. økt serum kreatinin klarance rate <15 mL/min)
• Leverfunksjonssvikt (f.eks. betydelig økning i leverenzymer, >5x øvre grense for normal)
• Dekompresjon fra aktiv infeksjon f.eks. sepsis
• Akutt blødning
• Pasient trengte blodtransfusjon eller alvorlig anemi (hemoglobin <8 g/l)
• Serum kaliumkonsentrasjon <3,5 eller >5,4 mmol/l
• Bruk av amrinon og milrinon før screening
• En historie med overfølsomhet for levosimendan eller noe av eksipientene
• Intubert eller på annen måte ute av stand til å kommunisere
• Graviditet
• Postpartum kardiomyopati
• Tidligere deltakelse i en klinisk studie med eksperimentell behandling innen de siste 30 dagene

Studieprosedyre

Følgende trinn vil bli implementert for å utføre denne studien:

1. Rekruttering og opplæring av datainnsamlere
2. Screening og inkludering av deltakerne
3. Behandlingstildeling, tilveiebringelse og administrasjon av legemidler og
4. Oppfølging av deltakerne

Rekruttering og opplæring av datainnsamlere For datainnsamling i denne studien vil en studielege/forskningsassistent bli rekruttert for hvert av studieområdene. Etter rekruttering vil forskningsassistenten bli opplært i protokollen og datainnsamlingsprosedyren for denne studien. To-dagers opplæring vil bli arrangert og inkludere alle forskningsassistentene og andre interessenter i studien før innledning av datainnsamlingen.

Deltakerscreening og inkludering Pasienter innlagt på de aktuelle sykehusene vil bli screenet for kvalifikasjon i denne studien. Hvis pasienten oppfyller inklusjonskriteriene, vil han/hun bli rekruttert for videre studieprosedyre.

Samtykkende deltakere De utvalgte individene vil bli informert om studiens mål, prosedyre og fordel, og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra pasientene på deres eget språk [bengali] av forskningsassistenten som arbeider med forsøket.

Randomisering Denne studien vil bruke blokkrandomisering med en blokkstørrelse på seks for å opprettholde balansert allokering mellom levosimendan- og standardbehandlingsgruppene. En datagenerert randomiseringssekvens vil bli forberedt og sikkert lagret i ugjennomsiktige konvolutter. Sekvensen vil bli administrert av en tredjepart (Pi Research and Development Center) og gitt til forskeren for å sikre upartiskhet og minimere utvalgsbias.

Blinding Denne studien vil bli utført som et åpent-merket forsøk.

Behandlingstildeling Deltakere vil bli tilfeldig tildelt en av to grupper: intervensjonsgruppen som mottar levosimendan eller kontrollgruppen som mottar standardbehandling for hjertesvikt. Behandling vil bli tildelt etter bekreftelse av kvalifikasjon og baseline-vurderinger.

Intervensjonsgruppe (standardbehandling + Levosimendan) Deltakere i intervensjonsgruppen, sammen med standardbehandling for hjertesvikt, vil motta levosimendan, administrert som en kontinuerlig intravenøs infusjon med en hastighet på 0,1 μg/kg/min i 24 timer. Legemiddelet vil bli infundert gjennom en perifer vene ved bruk av en kalibrert infusjonspumpe, noe som sikrer nøyaktig og kontrollert administrasjon. Infusjonspumpen vil bli overvåket av trente leger/sykepleiere for å opprettholde den nødvendige doseringshastigheten gjennom behandlingsperioden. Deltakerne vil bli observert for eventuelle potensielle bivirkninger under og etter infusjonen, med kontinuerlig overvåking av vitale tegn for å sikre sikkerhet.

Kontrollgruppe (standardbehandling) Deltakere i kontrollgruppen vil motta standardbehandling for hjertesvikt, som kan inkludere intravenøse diuretika, vasodilatorer, inotroper og andre intervensjoner basert på pasientens kliniske status. 2024 ACC-retningslinjen for behandling av hjertesvikt vil bli fulgt for pasientbehandling i denne studien. En skjematisk retningslinje er gitt nedenfor i henhold til retningslinjen er gitt nedenfor.

1. Innledende vurdering Vurder alvorlighetsgrad av kongesjon og perfusjon Identifiser og adresser utløsende faktorer (f.eks. ACS, arytmier, infeksjoner, legemidler)

2. Dekongesjonsstrategi Administrer IV løkkediuretika umiddelbart for betydelig væskeoverbelastning

   Hvis diurese er utilstrekkelig:

   • Øk IV løkkediuretikadosen (furosemid)
   • Tilsett Acetazolamide

3. Fortsett eller optimaliser GDMT (Det inkluderer 4 grupper av legemidler) Gruppe 1: Renin-Angiotensin System Inhibition Foretrekk ARNi (sacubitril/valsartan) for HFrEF

   • Hvis ikke gjennomførbart: Bruk ACE-hemmer (f.eks. enalapril)
   • Hvis ACE-hemmere ikke tolereres: Bruk ARB (f.eks. valsartan) Gruppe 2: Beta-blokkere Bruk evidensbaserte beta-blokkere (f.eks. karvedilol, bisoprolol) etter stabilisering Gruppe 3: MRA Spironolakton eller eplerenon hvis eGFR >30 mL/min og K+ <5,0 mEq/L Gruppe 4: SGLT2-hemmere Empagliflozin eller dapagliflozin eller for alle pasienter
4. Adjunktive terapier Vurder IV vasodilatasjonsterapi (nitroglyserin eller nitroprussid) for dyspnelindring i fravær av hypotensjon
5. Venøs tromboembolisme (VTE) Profylakse Administrer antikoagulantia for å forebygge VTE (hvis nødvendig)
6. Hvis kardiogen sjokk tilstede Bruk intravenøse inotroper (noradrenalin) for å opprettholde systemisk perfusjon og bevare organfunksjon. Milrinon eller amrinon vil ikke være tillatt innen 24 timer etter randomisering.

Dosismodifikasjon:

Infusjonen av studielegemiddelet (levosimendan) vil bli stoppet hvis pasienter opplever noen av følgende tilstander for å sikre deres sikkerhet:

Hvis en pasient utvikler symptomatisk hypotensjon, karakterisert av symptomer som svimmelhet, synkope eller tegn på utilstrekkelig vevsperfusjon, vil dosen av studielegemiddelet (Levosimendan) bli halvert (0,05 μg/kg/min), inntil BP er stabilisert (SBP >90 mmHg). Hvis BP fortsetter å falle eller forblir uendret etter halvering av dosen, vil infusjon av Levosimendan bli stoppet. I løpet av denne perioden kan noradrenalin infunderes i en dose på 0,2 til 0,4 μg/kg/min, basert på beste kliniske skjønn og pasienttilstand for å heve BP. Etter at SBP stiger >90 mmHg, kan Levosimendan startes på nytt med halv dose (0,05 μg/kg/min). Hvis BP forblir stabil (i 30 minutter), kan dosen av Levosimendan økes til 0,1 μg/kg/min. Total infusjon av Levosimendan skal fullføres innen 24 (+6) timer.

I tillegg, hvis en alvorlig bivirkning (SAE) oppstår, som etter forskerens skjønn kan være relatert til studielegemiddelet, vil infusjonen bli stoppet umiddelbart. SAE-er kan inkludere enhver betydelig helsehendelse som kan kreve medisinsk intervensjon og overvåking.

Hvis infusjonen stoppes, vil pasienten bli nøye overvåket, og passende medisinsk behandling vil bli gitt. Beslutningen om å modifisere eller avslutte behandlingen vil prioritere pasientsikkerheten til enhver tid.

Redningsmedisin:

I tilfelle pasienter utvikler vedvarende hypotensjon eller refraktær hjertesvikt under infusjon av levosimendan, vil redningsmedisin bli administrert etter behov. Spesifikt kan intravenøs noradrenalin brukes for å håndtere disse tilstandene. Den anbefalte dosen av intravenøs noradrenalin er 0,2 til 0,4 μg/kg/min, basert på beste kliniske skjønn og pasienttilstand.

Beslutningen om å administrere noradrenalin vil være etter behandlende leges skjønn, veiledet av klinisk skjønn og pasientens respons på levosimendaninfusjonen. Pasienter vil bli nøye overvåket for eventuelle bivirkninger relatert til bruk av redningsmedisin, og justeringer vil bli gjort etter behov for å sikre optimal pasientsikkerhet og utfall.

Oppfølgingsplan:

Oppfølgingsplan Deltakere vil ha oppfølgingsbesøk etter 6 timer, 24 timer, dag 5 eller utskrivelse, og dag 90 (+/- 7 dager). Vurderinger vil inkludere vitale tegn, klinisk status, pasientrapporterte utfall, laboratorie- og bildeundersøkelser, morbiditets- og dødelighetsdata, og overvåking av bivirkninger. Tapte besøk vil bli proaktivt håndtert via kontakt og ny planlegging.

Avbrudd og tilbaketrekking Deltakere kan avbryte eller trekke seg når som helst uten straff. Studielegemiddelet kan avbrytes tidlig av sikkerhetsgrunner eller etter forskerens skjønn. Avbrudd vil bli nøye håndtert for å opprettholde sikkerhet og dataintegritet.

Statistisk analyse:

Den primære analysen vil bli utført på en intention-to-treat (ITT) populasjon, inkludert alle randomiserte pasienter som mottar minst én dose av studielegemiddelet. En per-protokoll (PP) analyse vil også bli utført, ekskluderende pasienter med større protokollavvik. Beskrivende statistikk vil oppsummere baseline-karakteristikker, ved bruk av gjennomsnitt og standardavvik for normalfordelte kontinuerlige variabler, median og interkvartilområde for skjeve variabler, og frekvenser og prosenter for kategoriske variabler.

Sammenligninger av kontinuerlige utfall mellom behandlingsgrupper vil bli utført ved bruk av uavhengige Student's t-tester eller ikke-parametriske ekvivalenter som Mann-Whitney U test, avhengig av datadistribusjon. Kategoriske utfall vil bli analysert ved bruk av Chi-kvadrat eller Fisher's eksakte tester. Tid-til-hendelse analyser, som dødelighet eller reinnleggelse, vil bli analysert ved bruk av Kaplan-Meier overlevelseskurver og sammenlignet med log-rank test. Multivariable Cox proporsjonal hazards modeller kan brukes for å justere for potensielle forstyrrende faktorer.

Manglende data vil bli håndtert ved bruk av passende metoder, inkludert sensitivitetsanalyser. Statistisk signifikans vil bli vurdert ved p-verdier mindre enn 0,05. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av standard programvare som SPSS eller Stata.

Håndtering av bivirkninger:

Alle bivirkninger (AEs) som oppstår i løpet av studieperioden vil bli registrert i detalj, inkludert alvorlighetsgrad, varighet, utfall og forhold til studielegemiddelet. AEs vil bli kategorisert som milde, moderate eller alvorlige. Alvorlige bivirkninger (SAEs) er definert som de som resulterer i død, livstruende tilstander, sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusopphold, betydelig funksjonshemming, eller medfødte misdannelser.

Studiedeltakere vil bli nøye overvåket under og etter levosimendaninfusjon for tegn på bivirkninger. Hvis en pasient utvikler symptomatisk hypotensjon, vil levosimendandosen bli redusert med halvparten eller avbrutt basert på klinisk skjønn. I tilfelle vedvarende hypotensjon eller refraktær hjertesvikt, kan redningsterapi med intravenøs noradrenalin initieres.

Alle SAEs vil umiddelbart rapporteres til hovedforskeren og etisk vurderingskomité i henhold til regulatoriske krav. Passende medisinsk intervensjon og oppfølging vil bli sikret for pasienter som opplever AEs eller SAEs. Studien kan settes på pause eller stoppes hvis sikkerhetsbekymringer oppstår.