Levosimendan nello Scompenso Cardiaco Acuto Scompensato

INTRODUZIONE:

L'insufficienza cardiaca (IC) è una sindrome clinica caratterizzata dalla ridotta capacità del ventricolo sinistro del cuore di pompare o riempirsi di sangue, spesso portando a una gittata cardiaca inadeguata e meccanismi compensatori come l'attivazione neuro-ormonale e l'aumento delle pressioni di riempimento ventricolare sinistro. Globalmente, l'IC colpisce circa 64,3 milioni di persone, costituendo una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica. L'insufficienza cardiaca acuta scompensata (ADHF), una fase clinica dell'IC, è caratterizzata da un rapido deterioramento dei sintomi e richiede attenzione medica immediata. L'ADHF è particolarmente associata ad alti tassi di morbilità e mortalità, un significativo utilizzo delle risorse sanitarie e esiti a lungo termine sfavorevoli. L'ADHF contribuisce significativamente ai ricoveri ospedalieri, specialmente tra i pazienti con insufficienza cardiaca a frazione di eiezione ridotta (HFrEF). Nei paesi ad alto reddito come gli Stati Uniti e l'Europa, l'ADHF rappresenta oltre un milione di ospedalizzazioni annuali. Allarmante è che circa il 24% di questi pazienti viene riammesso entro 30 giorni e il 50% subisce una riospedalizzazione entro sei mesi. La ricorrenza delle esacerbazioni dell'IC spesso porta a un peggioramento della prognosi, a una disfunzione multiorgano progressiva e a un aumento della mortalità, con un paziente su sei che soccombe entro 30 giorni dal ricovero.

Il carico dell'IC è ancora maggiore nei paesi a basso e medio reddito (LMIC), incluso il Bangladesh, sebbene i dati siano limitati. Nei LMIC, diagnosi ritardate, limitazioni delle risorse e presentazione in fase avanzata aggravano le sfide della gestione dell'IC. Il Bangladesh sta registrando una crescente prevalenza di malattie cardiovascolari, con l'IC che emerge come una delle principali cause di ospedalizzazione e mortalità insieme all'aumento dell'aspettativa di vita e all'invecchiamento della popolazione. Fattori come ipertensione, diabete, malattia coronarica e cardiopatia reumatica contribuiscono significativamente all'incidenza dell'IC nella regione. Le infrastrutture sanitarie in Bangladesh sono spesso inadeguate a gestire le complesse esigenze dei pazienti con IC, con accesso limitato a strumenti diagnostici avanzati, farmaci e cure specialistiche. Ciò porta a frequenti ospedalizzazioni e scarsi esiti per i pazienti con ADHF.

La gestione dell'ADHF coinvolge una combinazione di strategie farmacologiche e non farmacologiche volte a stabilizzare il paziente, alleviare i sintomi e migliorare i parametri emodinamici. I diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, sono la pietra angolare del trattamento dell'ADHF, riducendo efficacemente il sovraccarico di liquidi. Tuttavia, i diuretici da soli non affrontano la fisiopatologia sottostante dell'IC, lasciando i pazienti con sintomi gravi gestiti in modo inadeguato. Agenti inotropi come la dobutamina e la dopamina sono spesso impiegati per migliorare la gittata cardiaca nei casi più gravi. I vasodilatatori come la nitroglicerina e il nitroprussiato sono opzioni aggiuntive, specialmente nei pazienti con ipertensione e congestione polmonare.

Oltre a queste farmacoterapie, il Levosimendan, un agente inotropo sensibilizzante al calcio, rappresenta un significativo progresso nel trattamento dell'ADHF. A differenza degli inotropi tradizionali, il Levosimendan migliora la contrattilità miocardica senza aumentare marcatamente il consumo di ossigeno miocardico, riducendo così il rischio di tachiaritmie e eventi ischemici. La sua duplice azione come inotropo e vasodilatatore gli permette di migliorare sia la gittata cardiaca che la resistenza vascolare sistemica, rendendolo particolarmente efficace nei pazienti con insufficienza cardiaca a bassa gittata grave. Le evidenze cliniche suggeriscono che il Levosimendan migliora i sintomi, riduce la durata della degenza ospedaliera e, in alcuni studi, diminuisce la mortalità. Inoltre, il suo meccanismo d'azione unico e gli effetti emodinamici sostenuti - mediati attraverso il suo metabolita attivo - offrono una finestra terapeutica estesa anche dopo la cessione dell'infusione.

Nonostante le promettenti evidenze a supporto del Levosimendan, la sua adozione come trattamento standard per l'ADHF rimane limitata in Bangladesh. In questo contesto, comprendere l'efficacia e la sicurezza del levosimendan nel migliorare gli esiti clinici, ridurre le riospedalizzazioni e la mortalità nell'ADHF è importante in questo paese. Pertanto, il presente studio mirerà a indagare l'efficacia e la sicurezza del levosimendan nei pazienti con ADHF in Bangladesh.

OBIETTIVI:

Obiettivo primario:

• Indagare l'efficacia e la sicurezza del Levosimendan nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta scompensata (ADHF).

Obiettivi secondari:

• Indagare l'efficacia a breve termine del Levosimendan in termini di miglioramenti clinici nei pazienti con ADHF
• Indagare l'efficacia a lungo termine del Levosimendan in termini di mortalità e riammissione ospedaliera nei pazienti con ADHF
• Indagare gli eventi avversi del Levosimendan nei pazienti con ADHF

RAZIONALE:

Il Levosimendan ha mostrato benefici negli studi clinici migliorando l'emodinamica, riducendo la degenza ospedaliera e migliorando la sopravvivenza nell'insufficienza cardiaca acuta. Tuttavia, la sua inclusione nelle linee guida rimane incoerente, specialmente nei paesi a basso e medio reddito come il Bangladesh. La maggior parte delle evidenze proviene da popolazioni occidentali, lasciando lacune nei dati contestuali per il Sud Asia, dove variazioni genetiche ed etniche possono influenzare la risposta al farmaco. Esistono limitate evidenze del mondo reale in Bangladesh, specialmente rispetto ad altri inotropi come la dobutamina, e i dati sugli esiti a lungo termine come mortalità e riospedalizzazione sono scarsi. Questo studio mira a generare evidenze di base sulla sicurezza ed efficacia a breve e lungo termine del Levosimendan nei pazienti bengalesi con insufficienza cardiaca acuta scompensata.

Profilo del farmaco (Levosimendan) Il Levosimendan è un agente inotropo sensibilizzante al calcio con proprietà vasodilatatorie. Il suo principale meccanismo d'azione è stabilizzare il complesso calcio-troponina C nei miociti cardiaci, portando a un aumento della contrattilità miocardica senza innalzare i livelli intracellulari di calcio o il consumo di ossigeno miocardico. Inoltre, attiva i canali del potassio sensibili all'ATP (K-ATP) nel muscolo liscio vascolare e nei mitocondri, risultando in vasodilatazione sistemica e coronarica. Questi effetti duali migliorano sia la perfusione miocardica che periferica, affrontando le principali anomalie emodinamiche nell'ADHF.

Il profilo farmacodinamico del levosimendan offre molteplici benefici emodinamici. Migliorando la contrattilità e attivando i canali K-ATP, aumenta efficacemente la gittata cardiaca, riduce la pressione capillare polmonare (PCWP) e abbassa la resistenza vascolare sistemica (SVR). Queste azioni portano a un miglioramento della perfusione degli organi periferici e a un sollievo sintomatico per i pazienti con ADHF. A differenza degli inotropi tradizionali come la dobutamina e la dopamina, il levosimendan non si basa sull'attivazione dei recettori beta-adrenergici o sull'aumento del calcio intracellulare, rendendolo più sicuro per i pazienti con aritmie preesistenti o cardiopatia ischemica. Inoltre, la sua attivazione dei canali K-ATP mitocondriali può fornire effetti citoprotettivi, riducendo il danno miocardico durante episodi ischemici.

Somministrato per via endovenosa con un tipico regime di infusione continua di 0,05-0,2 μg/kg/min per un massimo di 24 ore, il levosimendan è immediatamente biodisponibile. È altamente legato alle proteine (~97-98%), consentendo una distribuzione efficiente ai tessuti bersaglio. Subisce metabolismo epatico attraverso coniugazione, producendo un metabolita attivo, OR-1896, che ha un'emivita significativamente prolungata di 70-80 ore. Questo metabolita è principalmente escreto attraverso i reni ed è responsabile degli effetti emodinamici sostenuti del farmaco, che possono durare fino a 7-9 giorni dopo l'infusione.

Il Levosimendan ha mostrato un'efficacia costante in diversi studi clinici. RCT, come LIDO, REVIVE e SURVIVE, hanno evidenziato la sua capacità di migliorare i parametri emodinamici, alleviare i sintomi e ridurre la durata della degenza ospedaliera. Il profilo di sicurezza del farmaco è anche notevole. Il Levosimendan è generalmente ben tollerato, con ipotensione, cefalea e ipokaliemia come effetti avversi più comunemente riportati. Importante è che è associato a una minore incidenza di tachiaritmie rispetto agli inotropi tradizionali, rendendolo un'opzione più sicura per i pazienti con ADHF.

Disegno dello studio Lo studio proposto sarà progettato come uno studio pragmatico, a due bracci, in aperto, randomizzato, controllato, condotto in un contesto clinico del mondo reale.

METODI:

Setting dello studio

• Il presente studio sarà condotto nelle seguenti istituzioni:
• Chattogram Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• National Institute of Cardiovascular Diseases, Dhaka, Bangladesh
• Chattogram Maa-O-Shishu Hospital Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesh
• Dhaka Medical College Hospital, Dhaka, Bangladesh
• United Hospital Limited, Dhaka, Bangladesh
• Cox's Bazar Medical College
• Apollo Imperial Hospital & Max Hospital, Chattogram.

Durata dello studio La durata del presente studio sarà di 12 mesi, da luglio 2025 a giugno 2026.

Popolazione dello studio La popolazione dello studio includerà pazienti adulti di età superiore a 18 anni, che si presenteranno con insufficienza cardiaca acuta scompensata (ADHF) con una storia di disfunzione ventricolare sinistra dimostrata da una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 40% negli ultimi 12 mesi (calcolata con il metodo di Simpson)

Calcolo della dimensione campionaria Il campione finale è calcolato come 166 pazienti per braccio, per un totale di 332 pazienti.

Procedura di campionamento Verrà utilizzata una tecnica di campionamento intenzionale secondo i criteri di inclusione ed esclusione per il reclutamento dei partecipanti allo studio.

Criteri di eleggibilità Criteri di inclusione

• Pazienti adulti (età >18 anni)
• Sesso sia maschile che femminile
• Avere disfunzione ventricolare sinistra, evidenziata da una frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% nei 12 mesi precedenti
• Ospedalizzati per il trattamento di ADHF
• Rimasti dispnoici a riposo nonostante il trattamento con diuretici endovenosi (classe NYHA IV)
• I pazienti potrebbero aver ricevuto vasodilatatori endovenosi e/o farmaci inotropi positivi (eccetto amrinone e milrinone), ma le velocità di infusione di questi farmaci devono essere rimaste costanti per almeno 2 ore prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione

• Storia di procedure cardiache invasive

  • Chirurgia cardiaca nella vita entro 3 mesi prima dello screening
  • Rivascolarizzazione cardiaca entro 3 mesi prima dello screening
  • Impianto di dispositivo di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) entro 3 mesi prima dello screening
  • Una cardioversione entro 4 ore prima dello screening, o
  • Procedura di risincronizzazione cardiaca entro 30 giorni prima dello screening)
• Disturbi del ritmo (es. precedente Torsioni di Punta, aumento della frequenza cardiaca)
• Ostruzione grave dell'efflusso ventricolare
• Angina entro 6 ore prima dello screening
• Ipotensione (pressione sanguigna sistolica <90 mmHg) [Può essere inclusa dopo rianimazione, quando la PSS sarà >90 mmHg per infusione di noradrenalina]
• Ipokaliemia non corretta
• Malattia del SNC (es. ictus, TIA)
• Respiratoria (es. riacutizzazione della BPCO che richiede steroidi sistemici o intubazione)
• Insufficienza renale (es. aumento del tasso di clearance della creatinina sierica <15 mL/min)
• Compromissione epatica (es. aumento significativo degli enzimi epatici, >5 volte il limite superiore del normale)
• Scompenso da infezione attiva es. sepsi
• Sanguinamento acuto
• Paziente che ha richiesto trasfusione di sangue o anemia grave (emoglobina <8 g/l)
• Concentrazione di potassio sierico <3,5 o >5,4 mmol/l
• Uso di amrinone e milrinone prima dello screening
• Una storia di ipersensibilità al levosimendan o a uno qualsiasi degli eccipienti
• Intubato o altrimenti incapace di comunicare
• Gravidanza
• Cardiomiopatia post-partum
• Precedente partecipazione a uno studio clinico con qualsiasi trattamento sperimentale negli ultimi 30 giorni

Procedura dello studio

I seguenti passi saranno implementati per condurre il presente studio:

1. Reclutamento e formazione dei raccoglitori di dati
2. Screening e arruolamento dei partecipanti
3. Assegnazione del trattamento, fornitura e somministrazione dei farmaci e
4. Follow-up dei partecipanti

Reclutamento e formazione dei raccoglitori di dati Per la raccolta dei dati nel presente studio, sarà reclutato un medico di studio/assistente di ricerca per ciascuno dei siti di studio. Dopo il reclutamento, l'assistente di ricerca sarà formato sul protocollo e sulla procedura di raccolta dati del presente studio. Sarà organizzata una formazione di due giorni e includerà tutti gli assistenti di ricerca e altri stakeholder dello studio prima dell'inizio della raccolta dati.

Screening e arruolamento dei partecipanti I pazienti ricoverati negli ospedali rilevanti saranno sottoposti a screening per l'eleggibilità nel presente studio. Se il paziente soddisfa i criteri di inclusione, sarà reclutato per ulteriori procedure di studio.

Consenso dei partecipanti Gli individui selezionati saranno informati sullo scopo, la procedura e il beneficio dello studio, e il consenso informato scritto sarà ottenuto dai pazienti nella loro lingua [bengalese] dall'assistente di ricerca che lavora alla sperimentazione.

Randomizzazione Questo studio utilizzerà la randomizzazione a blocchi con una dimensione del blocco di sei per mantenere un'allocazione bilanciata tra i gruppi levosimendan e cura standard. Sarà preparata una sequenza di randomizzazione generata al computer e conservata in modo sicuro in buste opache. La sequenza sarà gestita da una terza parte (Pi Research and Development Center) e fornita all'investigatore per garantire imparzialità e minimizzare il bias di selezione.

Cecità Questo studio sarà condotto come uno studio in aperto.

Assegnazione del trattamento I partecipanti saranno assegnati casualmente a uno dei due gruppi: il gruppo di intervento che riceve levosimendan o il gruppo di controllo che riceve la cura standard per l'insufficienza cardiaca. Il trattamento sarà assegnato dopo la conferma dell'eleggibilità e le valutazioni basali.

Gruppo di intervento (cura standard + Levosimendan) I partecipanti nel gruppo di intervento, insieme alla cura standard per l'insufficienza cardiaca, riceveranno levosimendan, somministrato come infusione endovenosa continua a una velocità di 0,1 μg/kg/min per 24 ore. Il farmaco sarà infuso attraverso una vena periferica utilizzando una pompa di infusione calibrata, garantendo una somministrazione precisa e controllata. La pompa di infusione sarà monitorata da medici/infermieri formati per mantenere la velocità di dosaggio richiesta per tutto il periodo di trattamento. I partecipanti saranno osservati per qualsiasi potenziale effetto avverso durante e dopo l'infusione, con monitoraggio continuo dei segni vitali per garantire la sicurezza.

Gruppo di controllo (cura standard) I partecipanti nel gruppo di controllo riceveranno la cura standard per l'insufficienza cardiaca, che può includere diuretici endovenosi, vasodilatatori, inotropi e altri interventi basati sullo stato clinico del paziente. La Linea Guida ACC 2024 per la Gestione dell'Insufficienza Cardiaca sarà seguita per la gestione dei pazienti nel presente studio. Una guida schematica è fornita di seguito secondo la linea guida è fornita di seguito.

1. Valutazione iniziale Valutare la gravità della congestione e della perfusione Identificare e affrontare i fattori precipitanti (es. ACS, aritmie, infezioni, farmaci)

2. Strategia di decongestione Somministrare diuretici dell'ansa EV prontamente per significativo sovraccarico di liquidi

   Se la diuresi è inadeguata:

   • Aumentare la dose del diuretico dell'ansa EV (furosemide)
   • Aggiungere Acetazolamide

3. Continuare o Ottimizzare GDMT (Include 4 gruppi di farmaci) Gruppo 1: Inibizione del Sistema Renina-Angiotensina Preferire ARNi (sacubitril/valsartan) per HFrEF

   • Se non fattibile: Usare ACE-inibitore (es. enalapril)
   • Se ACE-inibitori non tollerati: Usare ARB (es. valsartan) Gruppo 2: Beta-bloccanti Usare beta-bloccanti basati su evidenze (es. carvedilolo, bisoprololo) dopo stabilizzazione Gruppo 3: MRAs Spironolattone o eplerenone se eGFR >30 mL/min e K+ <5,0 mEq/L Gruppo 4: Inibitori SGLT2 Empagliflozin o dapagliflozin per tutti i pazienti
4. Terapie adiuvanti Considerare la terapia vasodilatatrice EV (nitroglicerina o nitroprussiato) per sollievo dalla dispnea in assenza di ipotensione
5. Profilassi del Tromboembolismo Venoso (TEV) Somministrare anticoagulanti per prevenire il TEV (se richiesto)
6. Se presente shock cardiogeno Usare inotropi endovenosi (noradrenalina) per mantenere la perfusione sistemica e preservare la funzione degli organi. Milrinone o amrinone non saranno permessi entro 24h dalla randomizzazione.

Modifica della dose:

L'infusione del farmaco in studio (levosimendan) sarà interrotta se i pazienti sperimentano una delle seguenti condizioni per garantire la loro sicurezza:

Se un paziente sviluppa ipotensione sintomatica, caratterizzata da sintomi come vertigini, sincope o segni di perfusione tissutale inadeguata, la dose del farmaco in studio (Levosimendan) sarà dimezzata (0,05 μg/kg/min), finché la PA non si stabilizza (PAS >90 mmHg). Se la PA continua a scendere o rimane invariata dopo il dimezzamento della dose, l'infusione di Levosimendan sarà interrotta. Durante questo periodo, la noradrenalina può essere infusa a una dose di 0,2 a 0,4 μg/kg/min, basata sul miglior giudizio clinico e sulla condizione del paziente per alzare la PA. Dopo che la PAS sale >90 mmHg, il Levosimendan può essere riavviato alla dose dimezzata (0,05 μg/kg/min). Se la PA rimane stabile (per 30 minuti), la dose di Levosimendan può essere aumentata a 0,1 μg/kg/min. L'infusione totale di Levosimendan dovrebbe essere completata entro 24 (+6) ore.

Inoltre, se si verifica qualsiasi evento avverso grave (SAE), che a giudizio dello sperimentatore possa essere correlato al farmaco in studio, l'infusione sarà interrotta immediatamente. Gli SAE possono includere qualsiasi evento sanitario significativo che possa richiedere intervento medico e monitoraggio.

Se l'infusione è interrotta, il paziente sarà monitorato da vicino e sarà fornita un'appropriata gestione medica. La decisione di modificare o interrompere il trattamento darà priorità alla sicurezza del paziente in ogni momento.

Farmaco di salvataggio:

Nel caso in cui i pazienti sviluppino ipotensione persistente o insufficienza cardiaca refrattaria durante l'infusione di levosimendan, il farmaco di salvataggio sarà somministrato secondo necessità. In particolare, la noradrenalina endovenosa può essere utilizzata per gestire queste condizioni. La dose raccomandata di noradrenalina endovenosa è 0,2 a 0,4 μg/kg/min, basata sul miglior giudizio clinico e sulla condizione del paziente.

La decisione di somministrare noradrenalina sarà a discrezione del medico curante, guidata dal giudizio clinico e dalla risposta del paziente all'infusione di levosimendan. I pazienti saranno monitorati da vicino per qualsiasi effetto avverso correlato all'uso del farmaco di salvataggio, e verranno apportati aggiustamenti secondo necessità per garantire la sicurezza ottimale del paziente e gli esiti.

Programma di follow-up:

Programma di follow-up I partecipanti avranno visite di follow-up a 6 ore, 24 ore, giorno 5 o dimissione, e giorno 90 (+/- 7 giorni). Le valutazioni includeranno segni vitali, stato clinico, esiti riportati dal paziente, studi di laboratorio e di imaging, dati di morbilità e mortalità e monitoraggio degli eventi avversi. Le visite mancate saranno gestite proattivamente tramite contatto e riprogrammazione.

Interruzione e Ritiro I partecipanti possono interrompere o ritirarsi in qualsiasi momento senza penalità. Il farmaco dello studio può essere interrotto precocemente per motivi di sicurezza o per giudizio dello sperimentatore. Le interruzioni saranno gestite attentamente per mantenere sicurezza e integrità dei dati.

Analisi Statistica:

L'analisi primaria sarà condotta su una popolazione intention-to-treat (ITT), includendo tutti i pazienti randomizzati che ricevono almeno una dose del farmaco in studio. Sarà anche eseguita un'analisi per-protocollo (PP) escludendo i pazienti con deviazioni maggiori dal protocollo. Le statistiche descrittive riassumeranno le caratteristiche basali, utilizzando media e deviazione standard per variabili continue distribuite normalmente, mediana e intervallo interquartile per variabili asimmetriche, e frequenze e percentuali per variabili categoriche.

I confronti degli esiti continui tra i gruppi di trattamento saranno eseguiti utilizzando test t di Student indipendenti o equivalenti non parametrici come il test U di Mann-Whitney, a seconda della distribuzione dei dati. Gli esiti categorici saranno analizzati utilizzando test Chi-quadrato o test esatto di Fisher. Le analisi tempo-evento, come mortalità o riospedalizzazione, saranno analizzate utilizzando curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier e confrontate con il test del log-rank. Modelli multivariabili di rischi proporzionali di Cox possono essere utilizzati per aggiustare potenziali confondenti.

I dati mancanti saranno gestiti utilizzando metodi appropriati, inclusi analisi di sensibilità. La significatività statistica sarà considerata a valori p inferiori a 0,05. Le analisi statistiche saranno condotte utilizzando software standard come SPSS o Stata.

Gestione degli Eventi Avversi:

Tutti gli eventi avversi (AE) che si verificano durante il periodo di studio saranno registrati in dettaglio, inclusi gravità, durata, esito e relazione con il farmaco in studio. Gli AE saranno categorizzati come lievi, moderati o gravi. Gli eventi avversi gravi (SAE) sono definiti come quelli che risultano in morte, condizioni pericolose per la vita, ospedalizzazione o prolungamento dell'ospedalizzazione, disabilità significativa o anomalie congenite.

I partecipanti allo studio saranno monitorati da vicino durante e dopo l'infusione di levosimendan per qualsiasi segno di reazioni avverse. Se un paziente sviluppa ipotensione sintomatica, la dose di levosimendan sarà ridotta della metà o interrotta in base al giudizio clinico. In caso di ipotensione persistente o insufficienza cardiaca refrattaria, può essere iniziata una terapia di salvataggio con noradrenalina endovenosa.

Tutti gli SAE saranno immediatamente segnalati al principal investigator e al comitato etico di revisione secondo i requisiti normativi. Sarà garantito un appropriato intervento medico e follow-up per i pazienti che sperimentano AE o SAE. Lo studio può essere sospeso o interrotto se sorgono preoccupazioni di sicurezza.