Levosimendan bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz

EINLEITUNG:

Herzinsuffizienz (HI) ist ein klinisches Syndrom, das durch die verminderte Fähigkeit des linken Ventrikels des Herzens gekennzeichnet ist, Blut zu pumpen oder sich damit zu füllen, was häufig zu einer unzureichenden Herzleistung und kompensatorischen Mechanismen wie neurohormonaler Aktivierung und erhöhten linksventrikulären Füllungsdrücken führt. Weltweit sind schätzungsweise 64,3 Millionen Menschen von HI betroffen, was sie zu einem der größten Probleme der öffentlichen Gesundheit macht. Akut dekompensierte Herzinsuffizienz (ADHF), ein klinisches Stadium der HI, ist durch eine rasche Verschlechterung der Symptome gekennzeichnet und erfordert sofortige medizinische Behandlung. ADHF ist insbesondere mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten, erheblicher Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen und ungünstigen Langzeitergebnissen verbunden. ADHF trägt erheblich zu Krankenhausaufnahmen bei, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). In Ländern mit hohem Einkommen wie den Vereinigten Staaten und Europa führt ADHF jährlich zu über einer Million Krankenhausaufenthalten. Alarmierenderweise werden etwa 24 % dieser Patienten innerhalb von 30 Tagen erneut aufgenommen, und 50 % erleben eine erneute Krankenhauseinweisung innerhalb von sechs Monaten. Das Wiederauftreten von HI-Exazerbationen führt häufig zu einer Verschlechterung der Prognose, fortschreitender Multiorgandysfunktion und erhöhter Sterblichkeit, wobei einer von sechs Patienten innerhalb von 30 Tagen nach der Krankenhauseinweisung verstirbt.

Die Belastung durch HI ist in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMIC), einschließlich Bangladesch, noch größer, obwohl die Datenlage begrenzt ist. In LMIC verschärfen verspätete Diagnosen, Ressourcenbeschränkungen und späte Krankheitsstadien die Herausforderungen des HI-Managements. Bangladesch erlebt eine zunehmende Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wobei HI zu einer der Hauptursachen für Krankenhausaufenthalte und Sterblichkeit wird, zusammen mit einer gestiegenen Lebenserwartung und der Alterung der Bevölkerung. Faktoren wie Bluthochdruck, Diabetes, koronare Herzkrankheit und rheumatische Herzkrankheit tragen erheblich zur Inzidenz von HI in der Region bei. Die Gesundheitsinfrastruktur in Bangladesch ist oft nicht in der Lage, den komplexen Bedürfnissen von HI-Patienten gerecht zu werden, mit begrenztem Zugang zu fortschrittlichen Diagnosewerkzeugen, Medikamenten und spezialisierter Versorgung. Dies führt zu häufigen Krankenhausaufenthalten und schlechten Ergebnissen für Patienten mit ADHF.

Das Management von ADHF umfasst eine Kombination aus pharmakologischen und nicht-pharmakologischen Strategien, die darauf abzielen, den Patienten zu stabilisieren, Symptome zu lindern und hämodynamische Parameter zu verbessern. Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, sind der Eckpfeiler der ADHF-Behandlung und reduzieren effektiv die Flüssigkeitsüberladung. Diuretika allein behandeln jedoch nicht die zugrunde liegende Pathophysiologie der HI, sodass Patienten mit schweren Symptomen unzureichend versorgt bleiben. Inotropika wie Dobutamin und Dopamin werden häufig eingesetzt, um die Herzleistung in schwereren Fällen zu verbessern. Vasodilatatoren wie Nitroglycerin und Nitroprussid sind weitere Optionen, insbesondere bei Patienten mit Bluthochdruck und Lungenstauung.

Neben diesen Pharmakotherapien stellt Levosimendan, ein kalziumsensibilisierendes inotropes Mittel, einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung von ADHF dar. Im Gegensatz zu herkömmlichen Inotropika verbessert Levosimendan die myokardiale Kontraktilität, ohne den myokardialen Sauerstoffverbrauch deutlich zu erhöhen, wodurch das Risiko von Tachyarrhythmien und ischämischen Ereignissen verringert wird. Seine doppelte Wirkung als Inotropikum und Vasodilatator ermöglicht es, sowohl die Herzleistung als auch den systemischen Gefäßwiderstand zu verbessern, was es besonders bei Patienten mit schwerer Low-Output-HI wirksam macht. Klinische Evidenz deutet darauf hin, dass Levosimendan Symptome verbessert, die Krankenhausverweildauer reduziert und in einigen Studien die Sterblichkeit verringert. Darüber hinaus bieten sein einzigartiger Wirkmechanismus und seine anhaltenden hämodynamischen Effekte – vermittelt durch seinen aktiven Metaboliten – ein erweitertes therapeutisches Fenster, selbst nach Beendigung der Infusion.

Trotz der vielversprechenden Evidenz, die Levosimendan unterstützt, bleibt seine Einführung als Standardbehandlung für ADHF in Bangladesch begrenzt. In diesem Zusammenhang ist das Verständnis der Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan bei der Verbesserung klinischer Ergebnisse, der Reduzierung von Wiederaufnahmen und der Sterblichkeit bei ADHF in diesem Land wichtig. Daher zielt die vorliegende Studie darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan bei Patienten mit ADHF in Bangladesch zu untersuchen.

ZIELE:

Primäres Ziel:

• Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF) zu untersuchen.

Sekundäre Ziele:

• Die kurzfristige Wirksamkeit von Levosimendan hinsichtlich klinischer Verbesserungen bei Patienten mit ADHF zu untersuchen
• Die langfristige Wirksamkeit von Levosimendan hinsichtlich Sterblichkeit und Krankenhauswiederaufnahme bei Patienten mit ADHF zu untersuchen
• Die unerwünschten Ereignisse von Levosimendan bei Patienten mit ADHF zu untersuchen

BEGRÜNDUNG:

Levosimendan hat in klinischen Studien Vorteile gezeigt, indem es die Hämodynamik verbessert, den Krankenhausaufenthalt reduziert und das Überleben bei akuter Herzinsuffizienz erhöht. Seine Aufnahme in Leitlinien bleibt jedoch inkonsistent, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen wie Bangladesch. Die meisten Evidenzen stammen aus westlichen Populationen, was Lücken in kontextbezogenen Daten für Südasien hinterlässt, wo genetische und ethnische Variationen die Arzneimittelantwort beeinflussen können. In Bangladesch gibt es begrenzte Evidenz aus der Praxis, insbesondere im Vergleich zu anderen Inotropika wie Dobutamin, und Daten zu Langzeitergebnissen wie Sterblichkeit und Wiederaufnahme sind knapp. Diese Studie zielt darauf ab, Basisbeweise zur kurz- und langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Levosimendan bei bangladeschischen Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz zu generieren.

Arzneimittelprofil (Levosimendan) Levosimendan ist ein kalziumsensibilisierendes inotropes Mittel mit vasodilatatorischen Eigenschaften. Sein primärer Wirkmechanismus ist die Stabilisierung des Kalzium-Troponin-C-Komplexes in Herzmuskelzellen, was zu einer erhöhten myokardialen Kontraktilität führt, ohne die intrazellulären Kalziumspiegel oder den myokardialen Sauerstoffverbrauch zu erhöhen. Darüber hinaus aktiviert es ATP-sensitive Kalium-(K-ATP)-Kanäle in vaskulärer glatter Muskulatur und Mitochondrien, was zu systemischer und koronarer Vasodilatation führt. Diese doppelten Effekte verbessern sowohl die myokardiale als auch die periphere Perfusion und behandeln damit wichtige hämodynamische Anomalien bei ADHF.

Das pharmakodynamische Profil von Levosimendan bietet mehrere hämodynamische Vorteile. Durch die Verbesserung der Kontraktilität und die Aktivierung von K-ATP-Kanälen erhöht es effektiv die Herzleistung, reduziert den pulmonalkapillären Verschlussdruck (PCWP) und senkt den systemischen Gefäßwiderstand (SVR). Diese Aktionen führen zu einer verbesserten peripheren Organperfusion und symptomatischen Linderung für Patienten mit ADHF. Im Gegensatz zu herkömmlichen Inotropika wie Dobutamin und Dopamin stützt sich Levosimendan nicht auf die Beta-adrenerge Rezeptoraktivierung oder erhöht intrazelluläres Kalzium, was es für Patienten mit bestehenden Arrhythmien oder ischämischer Herzkrankheit sicherer macht. Darüber hinaus kann seine mitochondriale K-ATP-Kanalaktivierung zytoprotektive Effekte bieten und myokardiale Schäden während ischämischer Episoden reduzieren.

Intravenös verabreicht mit einem typischen Regime einer kontinuierlichen Infusion von 0,05–0,2 µg/kg/min für bis zu 24 Stunden, ist Levosimendan sofort bioverfügbar. Es ist hochgradig proteingebunden (~97–98 %), was eine effiziente Verteilung in Zielgewebe ermöglicht. Es unterliegt einem hepatischen Metabolismus durch Konjugation, wobei ein aktiver Metabolit, OR-1896, entsteht, der eine signifikant verlängerte Halbwertszeit von 70–80 Stunden aufweist. Dieser Metabolit wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und ist für die anhaltenden hämodynamischen Effekte des Arzneimittels verantwortlich, die bis zu 7–9 Tage nach der Infusion anhalten können.

Levosimendan hat in mehreren klinischen Studien eine konsistente Wirksamkeit gezeigt. RCTs wie LIDO, REVIVE und SURVIVE haben seine Fähigkeit hervorgehoben, hämodynamische Parameter zu verbessern, Symptome zu lindern und die Krankenhausverweildauer zu reduzieren. Das Sicherheitsprofil des Arzneimittels ist ebenfalls bemerkenswert. Levosimendan wird im Allgemeinen gut vertragen, wobei Hypotonie, Kopfschmerzen und Hypokaliämie die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind. Wichtig ist, dass es mit einer geringeren Inzidenz von Tachyarrhythmien im Vergleich zu herkömmlichen Inotropika verbunden ist, was es zu einer sichereren Option für Patienten mit ADHF macht.

Studiendesign Die vorgeschlagene Studie wird als pragmatische, zweiarmige, offene, randomisierte, kontrollierte Studie konzipiert, die in einem klinischen Umfeld der Praxis durchgeführt wird.

METHODEN:

Studienumgebung

• Die vorliegende Studie wird in folgenden Einrichtungen durchgeführt:
• Chattogram Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesch
• National Institute of Cardiovascular Diseases, Dhaka, Bangladesch
• Chattogram Maa-O-Shishu Hospital Medical College Hospital, Chattogram, Bangladesch
• Dhaka Medical College Hospital, Dhaka, Bangladesch
• United Hospital Limited, Dhaka, Bangladesch
• Cox's Bazar Medical College
• Apollo Imperial Hospital & Max Hospital, Chattogram.

Studiendauer Die Dauer der vorliegenden Studie beträgt 12 Monate, von Juli 2025 bis Juni 2026.

Studienpopulation Die Studienpopulation umfasst erwachsene Patienten über 18 Jahre, die mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF) vorstellig werden und eine Vorgeschichte von linksventrikulärer Dysfunktion aufweisen, die durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 40 % innerhalb der letzten 12 Monate nachgewiesen wird (berechnet nach der Simpson-Methode).

Berechnung der Stichprobengröße Die endgültige Stichprobe wird als 166 Patienten in jedem Arm berechnet, insgesamt 332 Patienten.

Stichprobenverfahren Für die Rekrutierung von Studienteilnehmern wird ein gezieltes Stichprobenverfahren gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien verwendet.

Eignungskriterien Einschlusskriterien

• Erwachsene Patienten (Alter >18 Jahre)
• Sowohl männliches als auch weibliches Geschlecht
• Vorliegen einer linksventrikulären Dysfunktion, nachgewiesen durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion <40 % innerhalb der vorangegangenen 12 Monate
• Stationär aufgenommen zur Behandlung von ADHF
• Trotz Behandlung mit intravenösen Diuretika (NYHA-Klasse IV) weiterhin dyspnoisch in Ruhe
• Patienten könnten intravenöse Vasodilatatoren und/oder positive inotrope Arzneimittel (außer Amrinon und Milrinon) erhalten haben, aber die Infusionsraten dieser Arzneimittel müssen mindestens 2 Stunden vor Studienbeginn konstant geblieben sein.

Ausschlusskriterien

• Vorgeschichte invasiver kardialer Verfahren

  • Herzchirurgie im Leben innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  • Kardiale Revaskularisierung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  • Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  • Eine Kardioversion innerhalb von 4 Stunden vor dem Screening, oder
  • Kardiale Resynchronisationsprozedur innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening)
• Rhythmusstörungen (z. B. früheres Torsades de Pointes, erhöhte Herzfrequenz)
• Schwere ventrikuläre Ausflussobstruktion
• Angina pectoris innerhalb von 6 Stunden vor dem Screening
• Hypotonie (ein systolischer Blutdruck <90 mmHg) [Kann nach Reanimation eingeschlossen werden, wenn der SBP durch Noradrenalininfusion >90 mmHg sein wird]
• Unkorrigierte Hypokaliämie
• ZNS-Erkrankung (z. B. Schlaganfall, TIA)
• Respiratorisch (z. B. COPD-Exazerbation, die systemische Steroide oder Intubation erfordert)
• Niereninsuffizienz (z. B. erhöhte Serumkreatinin-Clearance-Rate <15 mL/min)
• Leberfunktionsstörung (z. B. signifikanter Anstieg der Leberenzyme, >5x der oberen Normgrenze)
• Dekompensation durch aktive Infektion, z. B. Sepsis
• Akute Blutung
• Patient benötigte Bluttransfusion oder schwere Anämie (Hämoglobin <8 g/l)
• Serumkaliumkonzentration <3,5 oder >5,4 mmol/l
• Verwendung von Amrinon und Milrinon vor dem Screening
• Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Levosimendan oder einem der Hilfsstoffe
• Intubiert oder anderweitig nicht kommunikationsfähig
• Schwangerschaft
• Postpartale Kardiomyopathie
• Vorherige Teilnahme an einer klinischen Studie mit einer experimentellen Behandlung innerhalb der letzten 30 Tage

Studienverfahren

Folgende Schritte werden für die Durchführung der vorliegenden Studie umgesetzt:

1. Rekrutierung und Schulung von Datenerfassern
2. Screenen und Einschreibung der Teilnehmer
3. Behandlungszuweisung, Bereitstellung und Verabreichung von Arzneimitteln und
4. Nachverfolgung der Teilnehmer

Rekrutierung und Schulung von Datenerfassern Für die Datenerfassung in der vorliegenden Studie wird für jeden Studienstandort ein Studienarzt/Forschungsassistent rekrutiert. Nach der Rekrutierung wird der Forschungsassistent in das Protokoll und das Datenerfassungsverfahren der vorliegenden Studie geschult. Eine zweitägige Schulung wird arrangiert und umfasst alle Forschungsassistenten und andere Stakeholder der Studie vor Beginn der Datenerfassung.

Teilnehmerscreening und -einschreibung Patienten, die in den relevanten Krankenhäusern aufgenommen werden, werden auf Eignung für die vorliegende Studie gescreent. Wenn der Patient die Einschlusskriterien erfüllt, wird er/sie für weitere Studienverfahren rekrutiert.

Einwilligende Teilnehmer Die ausgewählten Personen werden über das Ziel, das Verfahren und den Nutzen der Studie informiert, und eine schriftliche Einwilligungserklärung wird von den Patienten in ihrer eigenen Sprache [Bengalisch] durch den in der Studie tätigen Forschungsassistenten eingeholt.

Randomisierung Diese Studie wird eine Blockrandomisierung mit einer Blockgröße von sechs verwenden, um eine ausgewogene Zuweisung zwischen der Levosimendan- und der Standardversorgungsgruppe aufrechtzuerhalten. Eine computergenerierte Randomisierungssequenz wird erstellt und sicher in undurchsichtigen Umschlägen aufbewahrt. Die Sequenz wird von einer dritten Partei (Pi Research and Development Center) verwaltet und dem Prüfer zur Verfügung gestellt, um Unparteilichkeit zu gewährleisten und Selektionsbias zu minimieren.

Verblindung Diese Studie wird als offene Studie durchgeführt.

Behandlungszuweisung Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Gruppen zugewiesen: der Interventionsgruppe, die Levosimendan erhält, oder der Kontrollgruppe, die Standardversorgung für Herzinsuffizienz erhält. Die Behandlung wird nach Bestätigung der Eignung und Baseline-Bewertungen zugewiesen.

Interventionsgruppe (Standardversorgung + Levosimendan) Teilnehmer in der Interventionsgruppe erhalten neben der Standardversorgung für Herzinsuffizienz Levosimendan, verabreicht als kontinuierliche intravenöse Infusion mit einer Rate von 0,1 µg/kg/min für 24 Stunden. Das Arzneimittel wird über eine periphere Vene mit einer kalibrierten Infusionspumpe infundiert, um eine präzise und kontrollierte Verabreichung sicherzustellen. Die Infusionspumpe wird von geschulten Ärzten/Pflegekräften überwacht, um die erforderliche Dosierungsrate während der gesamten Behandlungsdauer aufrechtzuerhalten. Die Teilnehmer werden während und nach der Infusion auf mögliche unerwünschte Wirkungen beobachtet, mit kontinuierlicher Überwachung der Vitalzeichen, um die Sicherheit zu gewährleisten.

Kontrollgruppe (Standardversorgung) Teilnehmer in der Kontrollgruppe erhalten Standardversorgung für Herzinsuffizienz, die je nach klinischem Status des Patienten intravenöse Diuretika, Vasodilatatoren, Inotropika und andere Interventionen umfassen kann. Die 2024 ACC-Leitlinie für das Management von Herzinsuffizienz wird für das Patientenmanagement in der vorliegenden Studie befolgt. Eine schematische Leitlinie wird unten gemäß der Leitlinie bereitgestellt.

1. Ersteinschätzung Schweregrad der Kongestion und Perfusion beurteilen Auslösende Faktoren identifizieren und angehen (z. B. ACS, Arrhythmien, Infektionen, Medikamente)

2. Dekongestionsstrategie Bei signifikanter Flüssigkeitsüberladung prompt IV-Schleifendiuretika verabreichen

   Wenn die Diurese unzureichend ist:

   • IV-Schleifendiuretikum-Dosis erhöhen (Furosemid)
   • Acetazolamid hinzufügen

3. GDMT fortsetzen oder optimieren (Es umfasst 4 Gruppen von Arzneimitteln) Gruppe 1: Renin-Angiotensin-System-Hemmung Bevorzuge ARNi (Sacubitril/Valsartan) für HFrEF

   • Wenn nicht machbar: ACE-Hemmer verwenden (z. B. Enalapril)
   • Wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden: ARB verwenden (z. B. Valsartan) Gruppe 2: Betablocker Nach Stabilisierung evidenzbasierte Betablocker verwenden (z. B. Carvedilol, Bisoprolol) Gruppe 3: MRAs Spironolacton oder Eplerenon, wenn eGFR >30 mL/min und K+ <5,0 mEq/L Gruppe 4: SGLT2-Hemmer Empagliflozin oder Dapagliflozin für alle Patienten
4. Zusätzliche Therapien IV-Vasodilatationstherapie (Nitroglycerin oder Nitroprussid) zur Dyspnoe-Linderung in Abwesenheit von Hypotonie in Betracht ziehen
5. Venöse Thromboembolie-(VTE)-Prophylaxe Antikoagulanzien zur VTE-Prävention verabreichen (falls erforderlich)
6. Wenn kardiogener Schock vorliegt Intravenöse Inotropika (Noradrenalin) verwenden, um die systemische Perfusion aufrechtzuerhalten und die Organfunktion zu erhalten. Milrinon oder Amrinon werden innerhalb von 24 Stunden nach Randomisierung nicht erlaubt sein.

Dosismodifikation:

Die Infusion des Studienarzneimittels (Levosimendan) wird gestoppt, wenn Patienten eine der folgenden Bedingungen entwickeln, um ihre Sicherheit zu gewährleisten:

Wenn ein Patient symptomatische Hypotonie entwickelt, gekennzeichnet durch Symptome wie Schwindel, Synkope oder Anzeichen einer unzureichenden Gewebeperfusion, wird die Dosis des Studienarzneimittels (Levosimendan) halbiert (0,05 µg/kg/min), bis der Blutdruck stabilisiert ist (SBP >90 mmHg). Wenn der Blutdruck nach Halbierung der Dosis weiter fällt oder unverändert bleibt, wird die Infusion von Levosimendan gestoppt. Während dieser Zeit kann Noradrenalin mit einer Dosis von 0,2 bis 0,4 µg/kg/min infundiert werden, basierend auf bestem klinischem Urteil und Patientenzustand, um den Blutdruck zu erhöhen. Nachdem der SBP >90 mmHg gestiegen ist, kann Levosimendan mit der halben Dosis (0,05 µg/kg/min) wieder aufgenommen werden. Wenn der Blutdruck stabil bleibt (für 30 Minuten), kann die Dosis von Levosimendan auf 0,1 µg/kg/min erhöht werden. Die Gesamtinfusion von Levosimendan sollte innerhalb von 24 (+6) Stunden abgeschlossen sein.

Darüber hinaus wird die Infusion sofort gestoppt, wenn ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) auftritt, das nach Urteil des Prüfers mit dem Studienarzneimittel zusammenhängen könnte. SUE können jedes signifikante Gesundheitsereignis umfassen, das medizinische Intervention und Überwachung erfordern kann.

Wenn die Infusion gestoppt wird, wird der Patient engmaschig überwacht, und geeignetes medizinisches Management wird bereitgestellt. Die Entscheidung, die Behandlung zu modifizieren oder abzubrechen, wird stets die Patientensicherheit priorisieren.

Rettungsmedikation:

Falls Patienten während der Levosimendan-Infusion persistierende Hypotonie oder refraktäre Herzinsuffizienz entwickeln, wird nach Bedarf Rettungsmedikation verabreicht. Speziell kann intravenöses Noradrenalin zur Behandlung dieser Zustände verwendet werden. Die empfohlene Dosis von intravenösem Noradrenalin beträgt 0,2 bis 0,4 µg/kg/min, basierend auf bestem klinischem Urteil und Patientenzustand.

Die Entscheidung, Noradrenalin zu verabreichen, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, geleitet von klinischem Urteil und der Reaktion des Patienten auf die Levosimendan-Infusion. Patienten werden engmaschig auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Rettungsmedikation überwacht, und Anpassungen werden nach Bedarf vorgenommen, um optimale Patientensicherheit und Ergebnisse zu gewährleisten.

Nachverfolgungsplan:

Nachverfolgungsplan Teilnehmer haben Nachverfolgungsbesuche nach 6 Stunden, 24 Stunden, Tag 5 oder Entlassung und Tag 90 (+/- 7 Tage). Bewertungen umfassen Vitalzeichen, klinischen Status, patientenberichtete Ergebnisse, Labor- und Bildgebungsstudien, Morbiditäts- und Mortalitätsdaten sowie Überwachung unerwünschter Ereignisse. Verpasste Besuche werden proaktiv durch Kontaktaufnahme und Neuplanung gehandhabt.

Abbruch und Rückzug Teilnehmer können jederzeit ohne Nachteil abbrechen oder zurücktreten. Die Studienmedikation kann aus Sicherheitsgründen oder nach Ermessen des Prüfers frühzeitig abgebrochen werden. Abbruche werden sorgfältig gehandhabt, um Sicherheit und Datenintegrität aufrechtzuerhalten.

Statistische Analyse:

Die primäre Analyse wird an einer Intention-to-Treat-(ITT)-Population durchgeführt, die alle randomisierten Patienten einschließt, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels erhalten. Eine Per-Protokoll-(PP)-Analyse wird ebenfalls durchgeführt, wobei Patienten mit größeren Protokollabweichungen ausgeschlossen werden. Deskriptive Statistiken fassen Baseline-Charakteristika zusammen, wobei Mittelwert und Standardabweichung für normalverteilte kontinuierliche Variablen, Median und Interquartilsbereich für schiefe Variablen und Häufigkeiten und Prozentsätze für kategoriale Variablen verwendet werden.

Vergleiche kontinuierlicher Endpunkte zwischen Behandlungsgruppen werden mit unabhängigen Student-t-Tests oder nichtparametrischen Äquivalenten wie dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt, abhängig von der Datenverteilung. Kategoriale Endpunkte werden mit Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Tests analysiert. Zeit-zu-Ereignis-Analysen, wie Sterblichkeit oder Wiederaufnahme, werden mit Kaplan-Meier-Überlebenskurven analysiert und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Multivariable Cox-Proportional-Hazards-Modelle können verwendet werden, um potenzielle Störfaktoren zu adjustieren.

Fehlende Daten werden mit geeigneten Methoden behandelt, einschließlich Sensitivitätsanalysen. Statistische Signifikanz wird bei p-Werten kleiner als 0,05 angenommen. Statistische Analysen werden mit Standardsoftware wie SPSS oder Stata durchgeführt.

Management unerwünschter Ereignisse:

Alle unerwünschten Ereignisse (UE), die während des Studienzeitraums auftreten, werden detailliert aufgezeichnet, einschließlich Schweregrad, Dauer, Ausgang und Zusammenhang mit dem Studienarzneimittel. UE werden als mild, moderat oder schwer kategorisiert. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) sind definiert als solche, die zu Tod, lebensbedrohlichen Zuständen, Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthalts, signifikanter Behinderung oder angeborenen Anomalien führen.

Studienteilnehmer werden während und nach der Levosimendan-Infusion engmaschig auf Anzeichen von Nebenwirkungen überwacht. Wenn ein Patient symptomatische Hypotonie entwickelt, wird die Levosimendan-Dosis basierend auf klinischem Urteil halbiert oder abgesetzt. Im Falle von persistierender Hypotonie oder refraktärer Herzinsuffizienz kann Rettungstherapie mit intravenösem Noradrenalin eingeleitet werden.

Alle SUE werden gemäß regulatorischen Anforderungen sofort dem Hauptprüfer und dem ethischen Prüfungsausschuss gemeldet. Geeignete medizinische Intervention und Nachverfolgung werden für Patienten, die UE oder SUE erleben, sichergestellt. Die Studie kann bei Sicherheitsbedenken pausiert oder gestoppt werden.