Левосимендан при острой декомпенсированной сердечной недостаточности

ВВЕДЕНИЕ:

Сердечная недостаточность (СН) — это клинический синдром, характеризующийся сниженной способностью левого желудочка сердца перекачивать или наполняться кровью, что часто приводит к недостаточному сердечному выбросу и компенсаторным механизмам, таким как нейрогормональная активация и повышение давления наполнения левого желудочка. В мире СН затрагивает, по оценкам, 64,3 миллиона человек, что делает её одной из основных проблем общественного здравоохранения. Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН) — это клиническая стадия СН, характеризующаяся быстрым ухудшением симптомов и требующая немедленной медицинской помощи. ОДСН особенно связана с высокими показателями заболеваемости и смертности, значительным использованием медицинских услуг и неблагоприятными долгосрочными исходами. ОДСН вносит значительный вклад в госпитализации, особенно среди пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНсФВ). В странах с высоким уровнем дохода, таких как США и Европа, ОДСН ежегодно приводит к более чем одному миллиону госпитализаций. Тревожно, что примерно 24% этих пациентов повторно госпитализируются в течение 30 дней, а 50% подвергаются повторной госпитализации в течение шести месяцев. Повторение обострений СН часто приводит к ухудшению прогноза, прогрессирующей полиорганной дисфункции и увеличению смертности, причём один из шести пациентов умирает в течение 30 дней после госпитализации.

Бремя СН ещё более велико в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), включая Бангладеш, хотя данные ограничены. В СНСД запоздалая диагностика, ограниченность ресурсов и позднее обращение усугубляют проблемы лечения СН. В Бангладеш наблюдается растущая распространённость сердечно-сосудистых заболеваний, причём СН становится ведущей причиной госпитализации и смертности наряду с увеличением продолжительности жизни и старением населения. Такие факторы, как гипертония, диабет, ишемическая болезнь сердца и ревматическая болезнь сердца, вносят значительный вклад в заболеваемость СН в регионе. Инфраструктура здравоохранения в Бангладеш часто плохо оснащена для удовлетворения сложных потребностей пациентов с СН, с ограниченным доступом к современным диагностическим инструментам, лекарствам и специализированной помощи. Это приводит к частым госпитализациям и плохим исходам для пациентов с ОДСН.

Лечение ОДСН включает сочетание фармакологических и нефармакологических стратегий, направленных на стабилизацию пациента, облегчение симптомов и улучшение гемодинамических параметров. Диуретики, особенно петлевые диуретики, являются краеугольным камнем лечения ОДСН, эффективно уменьшая объёмную перегрузку. Однако одни только диуретики не устраняют основную патофизиологию СН, оставляя пациентов с тяжёлыми симптомами недостаточно контролируемыми. Инотропные средства, такие как добутамин и допамин, часто используются для увеличения сердечного выброса в более тяжёлых случаях. Вазодилататоры, такие как нитроглицерин и нитропруссид, являются дополнительными вариантами, особенно у пациентов с гипертонией и лёгочным застоем.

Помимо этих фармакотерапий, левосимендан, кальций-сенсибилизирующее инотропное средство, представляет собой значительный прогресс в лечении ОДСН. В отличие от традиционных инотропов, левосимендан усиливает сократимость миокарда без значительного увеличения потребления кислорода миокардом, тем самым снижая риск тахиаритмий и ишемических событий. Его двойное действие как инотропа и вазодилататора позволяет ему улучшать как сердечный выброс, так и системное сосудистое сопротивление, что делает его особенно эффективным у пациентов с тяжёлой СН с низким выбросом. Клинические данные свидетельствуют о том, что левосимендан улучшает симптомы, сокращает продолжительность пребывания в стационаре и, в некоторых исследованиях, снижает смертность. Кроме того, его уникальный механизм действия и длительные гемодинамические эффекты, опосредованные его активным метаболитом, обеспечивают расширенное терапевтическое окно даже после прекращения инфузии.

Несмотря на обнадёживающие данные, подтверждающие левосимендан, его внедрение в качестве стандартного лечения ОДСН в Бангладеш остаётся ограниченным. В этом контексте понимание эффективности и безопасности левосимендана в улучшении клинических исходов, снижении повторных госпитализаций и смертности при ОДСН важно в этой стране. Следовательно, настоящее исследование будет направлено на изучение эффективности и безопасности левосимендана у пациентов с ОДСН в Бангладеш.

ЦЕЛИ:

Первичная цель:

• Изучить эффективность и безопасность левосимендана у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН).

Вторичные цели:

• Изучить краткосрочную эффективность левосимендана с точки зрения клинических улучшений у пациентов с ОДСН
• Изучить долгосрочную эффективность левосимендана с точки зрения смертности и повторной госпитализации у пациентов с ОДСН
• Изучить нежелательные явления левосимендана у пациентов с ОДСН

ОБОСНОВАНИЕ:

Левосимендан показал преимущества в клинических испытаниях, улучшая гемодинамику, сокращая пребывание в стационаре и повышая выживаемость при острой сердечной недостаточности. Однако его внедрение в руководства остаётся непоследовательным, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, таких как Бангладеш. Большая часть доказательств получена от западных популяций, что оставляет пробелы в контекстных данных для Южной Азии, где генетические и этнические различия могут влиять на ответ на препарат. В Бангладеш существует ограниченное количество данных реальной практики, особенно по сравнению с другими инотропами, такими как добутамин, и данных о долгосрочных исходах, таких как смертность и повторная госпитализация, мало. Это исследование направлено на получение базовых доказательств краткосрочной и долгосрочной безопасности и эффективности левосимендана у бангладешских пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Профиль препарата (Левосимендан) Левосимендан — это кальций-сенсибилизирующее инотропное средство с вазодилатирующими свойствами. Его основной механизм действия заключается в стабилизации комплекса кальций-тропонин С в кардиомиоцитах, что приводит к увеличению сократимости миокарда без повышения уровня внутриклеточного кальция или потребления кислорода миокардом. Кроме того, он активирует АТФ-чувствительные калиевые (K-АТФ) каналы в гладких мышцах сосудов и митохондриях, что приводит к системной и коронарной вазодилатации. Эти двойные эффекты улучшают как миокардиальную, так и периферическую перфузию, воздействуя на ключевые гемодинамические нарушения при ОДСН.

Фармакодинамический профиль левосимендана предлагает множественные гемодинамические преимущества. Усиливая сократимость и активируя K-АТФ каналы, он эффективно увеличивает сердечный выброс, снижает давление заклинивания в лёгочных капиллярах (ДЗЛК) и уменьшает системное сосудистое сопротивление (ССС). Эти действия приводят к улучшению перфузии периферических органов и облегчению симптомов у пациентов с ОДСН. В отличие от традиционных инотропов, таких как добутамин и допамин, левосимендан не зависит от активации бета-адренорецепторов или увеличения внутриклеточного кальция, что делает его безопаснее для пациентов с существующими аритмиями или ишемической болезнью сердца. Кроме того, активация митохондриальных K-АТФ каналов может обеспечивать цитопротекторные эффекты, уменьшая повреждение миокарда во время ишемических эпизодов.

Вводимый внутривенно с типичным режимом непрерывной инфузии 0,05-0,2 мкг/кг/мин в течение до 24 часов, левосимендан обладает немедленной биодоступностью. Он сильно связывается с белками (~97-98%), что позволяет эффективно распределяться в целевые ткани. Он подвергается печёночному метаболизму путём конъюгации, образуя активный метаболит OR-1896, который имеет значительно увеличенный период полувыведения 70-80 часов. Этот метаболит в основном выводится почками и отвечает за длительные гемодинамические эффекты препарата, которые могут сохраняться до 7-9 дней после инфузии.

Левосимендан показал стабильную эффективность в нескольких клинических испытаниях. РКИ, такие как LIDO, REVIVE и SURVIVE, подчеркнули его способность улучшать гемодинамические параметры, облегчать симптомы и сокращать продолжительность пребывания в стационаре. Профиль безопасности препарата также примечателен. Левосимендан обычно хорошо переносится, причём гипотензия, головная боль и гипокалиемия являются наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами. Важно, что он связан с более низкой частотой тахиаритмий по сравнению с традиционными инотропами, что делает его более безопасным вариантом для пациентов с ОДСН.

Дизайн исследования Предлагаемое исследование будет разработано как прагматическое, двухгрупповое, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование, проводимое в условиях реальной клинической практики.

МЕТОДЫ:

Место проведения исследования

• Настоящее исследование будет проводиться в следующих учреждениях:
• Больница медицинского колледжа Читтагонг, Читтагонг, Бангладеш
• Национальный институт сердечно-сосудистых заболеваний, Дакка, Бангладеш
• Больница медицинского колледжа Читтагонг Маа-О-Шишу, Читтагонг, Бангладеш
• Больница медицинского колледжа Дакка, Дакка, Бангладеш
• Ограниченная больница United Hospital, Дакка, Бангладеш
• Медицинский колледж Кокс-Базар
• Больница Apollo Imperial и больница Max, Читтагонг.

Продолжительность исследования Продолжительность настоящего исследования составит 12 месяцев, с июля 2025 года по июнь 2026 года.

Популяция исследования Популяция исследования будет включать взрослых пациентов старше 18 лет, которые обратятся с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН) с историей дисфункции левого желудочка, продемонстрированной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40% в течение последних 12 месяцев (рассчитанной методом Симпсона)

Расчёт размера выборки Окончательный размер выборки рассчитан как 166 пациентов в каждой группе, всего 332 пациента.

Процедура выборки Для набора участников исследования будет использоваться целенаправленная методика выборки в соответствии с критериями включения и исключения.

Критерии отбора Критерии включения

• Взрослые пациенты (возраст >18 лет)
• Оба пола, мужской и женский
• Наличие дисфункции левого желудочка, подтверждённой фракцией выброса левого желудочка <40% в течение предыдущих 12 месяцев
• Госпитализированные для лечения ОДСН
• Остающиеся одышкой в покое, несмотря на лечение внутривенными диуретиками (IV класс NYHA)
• Пациенты могли получать внутривенные вазодилататоры и/или положительные инотропные препараты (кроме амринона и милринона), но скорость инфузии этих препаратов должна оставаться постоянной в течение как минимум 2 часов до включения в исследование.

Критерии исключения

• История инвазивных кардиологических процедур

  • Кардиохирургия в течение жизни в течение 3 месяцев до скрининга
  • Кардиореваскуляризация в течение 3 месяцев до скрининга
  • Имплантация устройства для вспомогательного кровообращения левого желудочка (ЛВЖ) в течение 3 месяцев до скрининга
  • Кардиоверсия в течение 4 часов до скрининга, или
  • Процедура кардиоресинхронизации в течение 30 дней до скрининга)
• Нарушения ритма (например, ранее Torsades de Pointes, увеличенная частота сердечных сокращений)
• Тяжёлая обструкция выносящего тракта желудочка
• Стенокардия в течение 6 часов до скрининга
• Гипотензия (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.) [Может быть включён после реанимации, когда САД будет >90 мм рт.ст. при инфузии норадреналина]
• Некорригированная гипокалиемия
• Заболевания ЦНС (например, инсульт, ТИА)
• Респираторные (например, обострение ХОБЛ, требующее системных стероидов или интубации)
• Почечная недостаточность (например, повышенная скорость клиренса креатинина сыворотки <15 мл/мин)
• Нарушение функции печени (например, значительное повышение печёночных ферментов, >5x верхнего предела нормы)
• Декомпенсация из-за активной инфекции, например, сепсиса
• Острое кровотечение
• Пациент нуждается в переливании крови или тяжёлая анемия (гемоглобин <8 г/л)
• Концентрация калия в сыворотке <3,5 или >5,4 ммоль/л
• Использование амринона и милринона до скрининга
• История гиперчувствительности к левосимендану или любому из вспомогательных веществ
• Интубированные или иным образом неспособные к общению
• Беременность
• Послеродовая кардиомиопатия
• Предыдущее участие в клиническом испытании с любым экспериментальным лечением в течение последних 30 дней

Процедура исследования

Для проведения настоящего исследования будут выполнены следующие шаги:

1. Набор и обучение сборщиков данных
2. Скрининг и включение участников
3. Распределение лечения, предоставление и введение препаратов и
4. Наблюдение за участниками

Набор и обучение сборщиков данных Для сбора данных в настоящем исследовании будет нанят один врач-исследователь/ассистент исследователя для каждого места исследования. После найма ассистент исследователя будет обучен протоколу и процедуре сбора данных настоящего исследования. Двухдневное обучение будет организовано и включит всех ассистентов исследователя и других заинтересованных сторон исследования до начала сбора данных.

Скрининг и включение участников Пациенты, поступившие в соответствующие больницы, будут проверяться на соответствие критериям настоящего исследования. Если пациент соответствует критериям включения, он/она будет набран для дальнейшей процедуры исследования.

Информированное согласие участников Отобранным лицам будет разъяснена цель, процедура и польза исследования, и письменное информированное согласие будет получено от пациентов на их родном языке [бенгальский] ассистентом исследователя, работающим над испытанием.

Рандомизация Это исследование будет использовать блочную рандомизацию с размером блока шесть для поддержания сбалансированного распределения между группами левосимендана и стандартной помощи. Будет подготовлена компьютерная рандомизационная последовательность и надёжно сохранена в непрозрачных конвертах. Последовательность будет управляться третьей стороной (Pi Research and Development Center) и предоставлена исследователю для обеспечения беспристрастности и минимизации селекционной ошибки.

Ослепление Это исследование будет проводиться как открытое испытание.

Распределение лечения Участники будут случайным образом распределены в одну из двух групп: интервенционную группу, получающую левосимендан, или контрольную группу, получающую стандартную помощь при сердечной недостаточности. Лечение будет распределено после подтверждения соответствия критериям и базовых оценок.

Интервенционная группа (стандартная помощь + левосимендан) Участники интервенционной группы, наряду со стандартной помощью при сердечной недостаточности, будут получать левосимендан, вводимый в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 0,1 мкг/кг/мин в течение 24 часов. Препарат будет вводиться через периферическую вену с использованием калиброванного инфузионного насоса, обеспечивая точное и контролируемое введение. Инфузионный насос будет контролироваться обученными врачами/медсёстрами для поддержания требуемой скорости дозирования в течение всего периода лечения. Участники будут наблюдаться на предмет любых потенциальных побочных эффектов во время и после инфузии, с непрерывным мониторингом жизненных показателей для обеспечения безопасности.

Контрольная группа (стандартная помощь) Участники контрольной группы будут получать стандартную помощь при сердечной недостаточности, которая может включать внутривенные диуретики, вазодилататоры, инотропы и другие вмешательства в зависимости от клинического состояния пациента. В настоящем исследовании для ведения пациентов будет соблюдаться Руководство ACC 2024 по лечению сердечной недостаточности. Схематическое руководство приведено ниже в соответствии с руководством.

1. Первоначальная оценка Оценить тяжесть застоя и перфузии Выявить и устранить провоцирующие факторы (например, ОКС, аритмии, инфекции, лекарства)

2. Стратегия деконгестии Немедленно ввести петлевые диуретики внутривенно при значительной объёмной перегрузке

   Если диурез недостаточен:

   • Увеличить дозу петлевого диуретика внутривенно (фуросемид)
   • Добавить ацетазоламид

3. Продолжить или оптимизировать ОМТ (Он включает 4 группы препаратов) Группа 1: Ингибирование ренин-ангиотензиновой системы Предпочитать АРНИ (сакубитрил/валсартан) для СНсФВ

   • Если невозможно: использовать ингибитор АПФ (например, эналаприл)
   • Если ингибиторы АПФ не переносятся: использовать БРА (например, валсартан) Группа 2: Бета-блокаторы Использовать бета-блокаторы с доказанной эффективностью (например, карведилол, бисопролол) после стабилизации Группа 3: МРА Спиронолактон или эплеренон, если СКФ >30 мл/мин и K+ <5,0 мЭкв/л Группа 4: Ингибиторы SGLT2 Эмпаглифлозин или дапаглифлозин или для всех пациентов
4. Дополнительные терапии Рассмотреть внутривенную вазодилатационную терапию (нитроглицерин или нитропруссид) для облегчения одышки при отсутствии гипотензии
5. Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) Вводить антикоагулянты для предотвращения ВТЭ (при необходимости)
6. При наличии кардиогенного шока Использовать внутривенные инотропы (норадреналин) для поддержания системной перфузии и сохранения функции органов. Милринон или амринон не будут разрешены в течение 24 часов после рандомизации.

Модификация дозы:

Инфузия исследуемого препарата (левосимендана) будет прекращена, если у пациентов возникнут какие-либо из следующих состояний для обеспечения их безопасности:

Если у пациента развивается симптоматическая гипотензия, характеризующаяся такими симптомами, как головокружение, синкопе или признаки недостаточной тканевой перфузии, доза исследуемого препарата (Левосимендана) будет уменьшена вдвое (0,05 мкг/кг/мин), пока АД не стабилизируется (САД >90 мм рт.ст.). Если АД продолжает падать или остаётся неизменным после уменьшения дозы вдвое, инфузия левосимендана будет прекращена. В этот период норадреналин может вводиться в дозе от 0,2 до 0,4 мкг/кг/мин, основываясь на лучшем клиническом суждении и состоянии пациента, чтобы поднять АД. После повышения САД >90 мм рт.ст. левосимендан может быть возобновлён в половинной дозе (0,05 мкг/кг/мин). Если АД остаётся стабильным (в течение 30 минут), дозу левосимендана можно увеличить до 0,1 мкг/кг/мин. Общая инфузия левосимендана должна быть завершена в течение 24 (+6) часов.

Кроме того, если произойдёт любое серьёзное нежелательное явление (СНЯ), которое, по мнению исследователя, может быть связано с исследуемым препаратом, инфузия будет немедленно прекращена. СНЯ могут включать любое значительное событие для здоровья, которое может потребовать медицинского вмешательства и мониторинга.

Если инфузия прекращена, пациент будет находиться под тщательным наблюдением, и будет предоставлено соответствующее медицинское ведение. Решение о модификации или прекращении лечения будет всегда отдавать приоритет безопасности пациента.

Спас-препарат:

В случае, если у пациентов развивается стойкая гипотензия или рефрактерная сердечная недостаточность во время инфузии левосимендана, при необходимости будет вводиться спас-препарат. В частности, для лечения этих состояний может использоваться внутривенный норадреналин. Рекомендуемая доза внутривенного норадреналина составляет от 0,2 до 0,4 мкг/кг/мин, основываясь на лучшем клиническом суждении и состоянии пациента.

Решение о введении норадреналина будет на усмотрение лечащего врача, руководствуясь клиническим суждением и ответом пациента на инфузию левосимендана. Пациенты будут тщательно контролироваться на предмет любых побочных эффектов, связанных с использованием спас-препарата, и будут внесены корректировки по мере необходимости для обеспечения оптимальной безопасности и исходов пациента.

График наблюдения:

График наблюдения Участники будут иметь визиты наблюдения через 6 часов, 24 часа, на 5-й день или при выписке, и на 90-й день (+/- 7 дней). Оценки будут включать жизненные показатели, клинический статус, результаты, сообщаемые пациентами, лабораторные и визуализационные исследования, данные о заболеваемости и смертности, и мониторинг нежелательных явлений. Пропущенные визиты будут активно управляться через контакт и переназначение.

Прекращение и отказ Участники могут прекратить или отказаться в любое время без штрафных санкций. Исследуемый препарат может быть прекращён досрочно по соображениям безопасности или по решению исследователя. Прекращения будут тщательно управляться для поддержания безопасности и целостности данных.

Статистический анализ:

Первичный анализ будет проводиться на популяции по принципу намерения лечить (ITT), включая всех рандомизированных пациентов, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Также будет выполнен анализ по протоколу (PP), исключая пациентов с серьёзными отклонениями от протокола. Описательная статистика будет обобщать базовые характеристики, используя среднее значение и стандартное отклонение для нормально распределённых непрерывных переменных, медиану и межквартильный размах для асимметричных переменных, и частоты и проценты для категориальных переменных.

Сравнения непрерывных исходов между группами лечения будут выполнены с использованием независимого t-критерия Стьюдента или непараметрических эквивалентов, таких как U-критерий Манна-Уитни, в зависимости от распределения данных. Категориальные исходы будут анализироваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Анализы времени до события, такие как смертность или повторная госпитализация, будут анализироваться с использованием кривых выживаемости Каплана-Мейера и сравниваться с помощью лог-рангового критерия. Многовариационные модели пропорциональных рисков Кокса могут использоваться для корректировки потенциальных искажающих факторов.

Отсутствующие данные будут обрабатываться с использованием соответствующих методов, включая анализ чувствительности. Статистическая значимость будет считаться при p-значениях менее 0,05. Статистические анализы будут проводиться с использованием стандартного программного обеспечения, такого как SPSS или Stata.

Управление нежелательными явлениями:

Все нежелательные явления (НЯ), возникающие в течение периода исследования, будут подробно записываться, включая тяжесть, продолжительность, исход и связь с исследуемым препаратом. НЯ будут классифицироваться как лёгкие, умеренные или тяжёлые. Серьёзные нежелательные явления (СНЯ) определяются как те, которые приводят к смерти, угрожающим жизни состояниям, госпитализации или продлению госпитализации, значительной инвалидности или врождённым аномалиям.

Участники исследования будут тщательно контролироваться во время и после инфузии левосимендана на предмет любых признаков побочных реакций. Если у пациента развивается симптоматическая гипотензия, доза левосимендана будет уменьшена вдвое или прекращена на основе клинического суждения. В случае стойкой гипотензии или рефрактерной сердечной недостаточности может быть начата спасательная терапия внутривенным норадреналином.

Все СНЯ будут немедленно сообщены главному исследователю и этическому комитету в соответствии с нормативными требованиями. Будет обеспечено соответствующее медицинское вмешательство и наблюдение для пациентов, испытывающих НЯ или СНЯ. Исследование может быть приостановлено или остановлено, если возникнут проблемы безопасности.