Preoperační predikce metastáz v lymfatických uzlinách u karcinomu papilárního štítné žlázy T1N0M0 pomocí kontrastní ultrasonografie

Papilární karcinom štítné žlázy (PTC) je nejčastějším podtypem malignity štítné žlázy, představuje přibližně 80 %–90 % všech případů rakoviny štítné žlázy na celém světě. S rozšířeným používáním vysokorozlišovacího ultrazvuku při běžných fyzikálních vyšetřeních je detekováno stále více případů časného stadia PTC, zejména těch klasifikovaných jako T1N0M0 (velikost nádoru ≤2 cm, žádný klinický důkaz metastáz do lymfatických uzlin a žádné vzdálené metastázy). Navzdory relativně příznivé prognóze PTC T1N0M0 zůstává přítomnost a rozsah metastáz do centrálních lymfatických uzlin (CLNM) klíčovými faktory, které přímo určují individualizované léčebné strategie a dlouhodobé plány sledování pacientů.

Podobně má rozsah CLNM zásadní vliv na individualizovaný přístup k pacientům s PTC T1N0M0, protože různé rozsahy metastáz odpovídají výrazně odlišným terapeutickým přístupům. Konkrétně, metastázy do lymfatických uzlin jakéhokoli rozsahu jsou absolutní kontraindikací tepelné ablace, minimálně invazivní léčebné možnosti, která se stále častěji používá u nízkorizikového PTC; pacienti s nízkým rozsahem CLNM (definovaným jako ≤3 pozitivní centrální lymfatické uzliny bez extracapsulární extenze) jsou obvykle vhodní pro lobektomii štítné žlázy v kombinaci s disekcí centrálních lymfatických uzlin, která vyvažuje kontrolu nádoru a zachování funkce štítné žlázy; naopak u vysokého rozsahu CLNM (definovaného jako >3 pozitivní centrální lymfatické uzliny nebo přítomnost extracapsulární extenze) se doporučuje totální tyreoidektomie s komplexní disekcí centrálních lymfatických uzlin, následovaná v případě potřeby léčbou radioaktivním jódem ke snížení rizika recidivy. Nicméně konvenční preoperační zobrazovací vyšetření, včetně konvenčního ultrazvuku, výpočetní tomografie (CT) a magnetické rezonance (MRI), mají inherentní omezení v diagnostice CLNM a hodnocení jejího rozsahu. Konvenční ultrazvuk se primárně spoléhá na morfologické znaky (např. velikost lymfatické uzliny, tvar, tloušťka kortexu), kterým chybí dostatečná specificita, zatímco CT a MRI jsou spojeny s ozářením (u CT) nebo vysokými náklady (u MRI) a stále vykazují nízkou senzitivitu a specificitu pro detekci malých nebo mikrometastatických lymfatických uzlin v centrálním oddílu, což vede k častým chybným diagnózám nebo poddiagnostikování.

Toto omezení představuje klinický dilema: nepřesné preoperační hodnocení rozsahu CLNM může vést k nadměrné léčbě (např. zbytečná totální tyreoidektomie u pacientů bez metastáz nebo s nízkým rozsahem metastáz, vedoucí k celoživotní substituční terapii hormony štítné žlázy) nebo k nedostatečné léčbě (např. lobektomie u pacientů s vysokým rozsahem metastáz, zvyšující riziko lokální recidivy a nutnost reoperace). Proto existuje naléhavá klinická potřeba neinvazivní, přesné a nákladově efektivní zobrazovací metody pro preoperační hodnocení rozsahu CLNM u pacientů s PTC T1N0M0.

Dynamický kontrastem zesílený ultrazvuk (CEUS) se ukázal jako slibná zobrazovací technika v oblasti diagnostiky štítné žlázy a lymfatických uzlin. Intravenózní injekcí mikrobublinového kontrastního činidla může CEUS dynamicky vizualizovat mikrovaskulární perfuzi cílových tkání v reálném čase, poskytující kvalitativní (např. vzorec zesílení, homogenita, přítomnost perfuzních defektů) a kvantitativní (např. čas do vrcholu, vrcholová intenzita, rychlost nástupu, rychlost poklesu) parametry, které odrážejí patologické mikroklima lézí. Ve srovnání s konvenčními zobrazovacími modalitami nabízí CEUS několik výhod, včetně absence ozáření, zobrazení v reálném čase, vysokého prostorového a časového rozlišení a schopnosti posoudit mikrocirkulaci, což může umožnit přesnější identifikaci metastatických lymfatických uzlin a hodnocení jejich rozsahu.

Pro řešení výše uvedené klinické mezery byla navržena tato multicentrická retrospektivní průřezová studie, která má prozkoumat hodnotu CEUS v preoperační predikci rozsahu CLNM u pacientů s PTC T1N0M0. Do studie bylo zařazeno 600 po sobě jdoucích pacientů s PTC T1N0M0, kteří byli přijati do tří terciárních nemocnic (vedoucí centrum a dvě spolupracující centra) od června 2018 do června 2025 a potvrzeni pooperační patologií. Všichni pacienti splňovali přísná kritéria zařazení: (1) histopatologicky potvrzený PTC po operaci; (2) preoperační staging nádoru v souladu s T1N0M0 na základě klinického vyšetření a konvenčního zobrazování; (3) žádná anamnéza operace štítné žlázy, léčby radioaktivním jódem nebo jiných maligních nádorů; (4) dostupnost kompletních preoperačních CEUS dat štítné žlázy a centrálních lymfatických uzlin; a (5) žádné kontraindikace k injekci kontrastního činidla. Pacienti s neúplnými klinickými, zobrazovacími nebo patologickými daty byli ze studie vyloučeni.

Dva zkušení ultrazvukoví lékaři s více než 10 lety zkušeností v zobrazování štítné žlázy a lymfatických uzlin, kteří byli zcela zaslepeni vůči pooperačním patologickým výsledkům (včetně přítomnosti a rozsahu CLNM), nezávisle analyzovali uložené CEUS snímky. Extrahovali komplexní soubor kvalitativních a kvantitativních CEUS charakteristik. Kvalitativní charakteristiky zahrnovaly: (1) vzorec zesílení léze štítné žlázy (homogenní vs. heterogenní, hyperzesílení vs. hypozesílení vs. isozesílení ve srovnání s okolní normální tkání štítné žlázy, přítomnost periferního okrajového zesílení); (2) charakteristiky zesílení suspektních lymfatických uzlin (homogenní vs. heterogenní zesílení, přítomnost perfuzních defektů, kortikální zesílení, vymizení medulárního hilu); a (3) časovou posloupnost zesílení (zda se léze/lymfatická uzlina zesiluje dříve nebo později než normální tkáň). Kvantitativní charakteristiky byly měřeny pomocí specializovaného offline analytického softwaru, včetně času do vrcholu (TTP), vrcholové intenzity (PI), sklonu nástupu (WIS), rychlosti poklesu (WOR) a plochy pod časově-intenzitní křivkou (AUC-TIC) pro lézi štítné žlázy i suspektní lymfatické uzliny.

S použitím pooperačních patologických výsledků jako zlatého standardu (zlatý standard pro diagnostiku CLNM a hodnocení rozsahu) byli pacienti rozděleni do tří skupin: (1) skupina bez metastáz: žádné pozitivní centrální lymfatické uzliny potvrzené patologií; (2) skupina s nízkým rozsahem metastáz: ≤3 pozitivní centrální lymfatické uzliny bez extracapsulární extenze; (3) skupina s vysokým rozsahem metastáz: >3 pozitivní centrální lymfatické uzliny nebo přítomnost extracapsulární extenze (extracapsulární extenze byla definována jako infiltrace metastatické tkáně lymfatické uzliny za pouzdro lymfatické uzliny do přilehlých měkkých tkání). Patologické vyšetření provedli dva zkušení patologové, kteří byli zaslepeni vůči výsledkům CEUS, a případné neshody byly řešeny konsenzuální diskusí.

Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SPSS 26.0 a R 4.2.0. Nejprve byla vyhodnocena mezihodnotitelská shoda pro kvalitativní a kvantitativní CEUS charakteristiky pomocí kappa koeficientu (pro kvalitativní charakteristiky) a intraclass korelačního koeficientu (ICC) (pro kvantitativní charakteristiky), přičemž kappa/ICC >0,75 indikuje výbornou shodu. Charakteristiky s výbornou mezihodnotitelskou shodou byly zahrnuty do následných analýz. Poté byla použita univariátní logistická regresní analýza k vytřídění potenciálních prediktorů rozsahu CLNM (tj. porovnání bez metastáz vs. s metastázami a nízký rozsah vs. vysoký rozsah metastáz). Proměnné s P hodnotou <0,1 v univariátní analýze byly zahrnuty do multivariátní logistické regresní analýzy k identifikaci nezávislých prediktorů rozsahu CLNM. Na základě nezávislých prediktorů byl konstruován kombinovaný prediktivní model a regresní koeficient každého prediktoru byl použit k přiřazení váhy pro generování rizikového skóre rozsahu CLNM.

Pro vyhodnocení diagnostické účinnosti kombinovaného modelu byly nakresleny křivky ROC (receiver operating characteristic) a vypočtena plocha pod křivkou (AUC) jako primární výstupní měřítko. Optimální mezní hodnota rizikového skóre byla určena pomocí Youdenova indexu (senzitivita + specificita - 1). Sekundární výstupní měřítka zahrnovala senzitivitu, specificitu, pozitivní prediktivní hodnotu (PPV), negativní prediktivní hodnotu (NPV) a přesnost, které byly vypočteny na základě optimální mezní hodnoty. Navíc byla provedena analýza rozhodovací křivky (DCA) pro vyhodnocení klinické praktičnosti modelu kvantifikací čistého přínosu použití modelu k vedení klinického rozhodování ve srovnání se strategiemi "léčit všechny" nebo "neléčit nikoho" napříč různými pravděpodobnostními prahy.

Tato studie očekává dosažení několika klíčových cílů: za prvé, identifikovat nejcennější kvalitativní a kvantitativní CEUS charakteristiky pro predikci rozsahu CLNM u PTC T1N0M0; za druhé, konstruovat spolehlivý kombinovaný prediktivní model založený na těchto CEUS charakteristikách, který může preoperačně přesně rozlišit mezi bez metastáz, nízkým rozsahem metastáz a vysokým rozsahem metastáz; za třetí, ověřit diagnostickou účinnost a klinickou použitelnost modelu prostřednictvím ROC a DCA analýz. Nakonec tento projekt usiluje o poskytnutí neinvazivního, přesného a praktického nástroje pro preoperační hodnocení rozsahu CLNM u pacientů s PTC T1N0M0, čímž usměrní kliniky k formulaci přesnějších a individualizovaných léčebných plánů, sníží riziko nadměrné nebo nedostatečné léčby, zlepší prognózu pacientů a optimalizuje využití lékařských zdrojů.