Предоперационное прогнозирование метастазирования в лимфатические узлы при папиллярной карциноме щитовидной железы T1N0M0 с использованием контрастно-усиленной ультрасонографии

Папиллярная карцинома щитовидной железы (ПКЩЖ) является наиболее распространённым подтипом злокачественных опухолей щитовидной железы, составляя примерно 80%-90% всех случаев рака щитовидной железы в мире. Благодаря широкому применению ультразвукового исследования высокого разрешения в рамках обычных медицинских осмотров, выявляется всё больше случаев ПКЩЖ на ранней стадии, особенно классифицируемых как T1N0M0 (размер опухоли ≤2 см, отсутствие клинических признаков метастазов в лимфатические узлы и отдалённых метастазов). Несмотря на относительно благоприятный прогноз при ПКЩЖ T1N0M0, наличие и объём метастазов в центральные лимфатические узлы (МЦЛУ) остаются критически важными факторами, которые напрямую определяют индивидуальные стратегии лечения и долгосрочные планы наблюдения за пациентами.

Аналогично, объём МЦЛУ оказывает ключевое влияние на индивидуальное ведение пациентов с ПКЩЖ T1N0M0, поскольку различный объём метастазов соответствует значительно различающимся подходам к лечению. В частности, метастазы в лимфатические узлы любого объёма являются абсолютным противопоказанием к термической абляции — малоинвазивному методу лечения, всё чаще применяемому при низкорисковом ПКЩЖ; пациенты с МЦЛУ низкого объёма (определяемыми как ≤3 поражённых центральных лимфатических узла без экстракапсулярного распространения), как правило, подходят для лобэктомии щитовидной железы в сочетании с диссекцией центральных лимфатических узлов, что обеспечивает баланс между контролем опухоли и сохранением функции щитовидной железы; напротив, при МЦЛУ высокого объёма (определяемых как >3 поражённых центральных лимфатических узла или наличие экстракапсулярного распространения) рекомендуется тотальная тиреоидэктомия с полной диссекцией центральных лимфатических узлов, с последующей радиоактивной йодотерапией при необходимости для снижения риска рецидива. Однако традиционные предоперационные методы визуализации, включая стандартное ультразвуковое исследование, компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), имеют присущие им ограничения в диагностике МЦЛУ и оценке их объёма. Стандартное УЗИ в основном опирается на морфологические признаки (например, размер, форму, толщину коркового слоя лимфатических узлов), которым недостаёт специфичности, в то время как КТ и МРТ связаны с лучевой нагрузкой (для КТ) или высокой стоимостью (для МРТ) и также демонстрируют низкую чувствительность и специфичность в обнаружении мелких или микрометастатических лимфатических узлов в центральном отделе, что часто приводит к ошибочной или недостаточной диагностике.

Это ограничение создаёт клиническую дилемму: неточная предоперационная оценка объёма МЦЛУ может привести к избыточному лечению (например, ненужной тотальной тиреоидэктомии у пациентов без метастазов или с метастазами низкого объёма, что влечёт за собой пожизненную заместительную терапию гормонами щитовидной железы) или недостаточному лечению (например, лобэктомии у пациентов с метастазами высокого объёма, повышая риск локального рецидива и необходимость повторной операции). Следовательно, существует острая клиническая потребность в неинвазивном, точном и экономически эффективном методе визуализации для предоперационной оценки объёма МЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ T1N0M0.

Контрастно-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ) с динамической оценкой стало перспективной методикой визуализации в области диагностики заболеваний щитовидной железы и лимфатических узлов. Путем внутривенного введения микропузырькового контрастного препарата КУУЗИ позволяет динамически визуализировать микрососудистую перфузию целевых тканей в реальном времени, предоставляя качественные (например, характер усиления, однородность, наличие дефектов перфузии) и количественные (например, время до пика, пиковая интенсивность, скорость накопления, скорость вымывания) параметры, отражающие патологическую микросреду поражений. По сравнению с традиционными методами визуализации, КУУЗИ предлагает несколько преимуществ, включая отсутствие лучевой нагрузки, визуализацию в реальном времени, высокое пространственное и временное разрешение, а также возможность оценки микроциркуляции, что может позволить более точно идентифицировать метастатические лимфатические узлы и оценить их объём.

Для решения упомянутой клинической проблемы было разработано это многоцентровое ретроспективное кросс-секционное исследование, целью которого является изучение ценности КУУЗИ в предоперационном прогнозировании объёма МЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ T1N0M0. В исследование были включены 600 последовательных пациентов с ПКЩЖ T1N0M0, поступивших в три третичные больницы (ведущий центр и два сотрудничающих центра) с июня 2018 по июнь 2025 года и подтверждённых послеоперационной патологией. Все пациенты соответствовали строгим критериям включения: (1) гистопатологически подтверждённый ПКЩЖ после операции; (2) предоперационная стадия опухоли, соответствующая T1N0M0 на основании клинического обследования и стандартной визуализации; (3) отсутствие в анамнезе операций на щитовидной железе, радиоактивной йодотерапии или других злокачественных опухолей; (4) наличие полных предоперационных данных КУУЗИ щитовидной железы и лимфатических узлов центрального отдела; и (5) отсутствие противопоказаний к введению контрастного препарата. Пациенты с неполными клиническими, визуализационными или патологическими данными были исключены из исследования.

Два старших врача ультразвуковой диагностики с более чем 10-летним опытом работы в области визуализации щитовидной железы и лимфатических узлов, которые были полностью ослеплены в отношении послеоперационных патологических результатов (включая наличие и объём МЦЛУ), независимо проанализировали сохранённые изображения КУУЗИ. Они извлекли комплексный набор качественных и количественных признаков КУУЗИ. Качественные признаки включали: (1) характер усиления поражения щитовидной железы (однородное vs. неоднородное, гиперусиление vs. гипоусиление vs. изоусиление по сравнению с окружающей нормальной тканью щитовидной железы, наличие периферического краевого усиления); (2) характеристики усиления подозрительных лимфатических узлов (однородное vs. неоднородное усиление, наличие дефектов перфузии, усиление коркового слоя, исчезновение мозгового ворот); и (3) временную последовательность усиления (усиливается ли поражение/лимфатический узел раньше или позже нормальной ткани). Количественные признаки измерялись с использованием специализированного офлайн-аналитического программного обеспечения, включая время до пика (TTP), пиковую интенсивность (PI), скорость накопления (WIS), скорость вымывания (WOR) и площадь под кривой «время-интенсивность» (AUC-TIC) как для поражения щитовидной железы, так и для подозрительных лимфатических узлов.

Принимая послеоперационные патологические результаты в качестве золотого стандарта (золотой стандарт для диагностики МЦЛУ и оценки объёма), пациенты были разделены на три группы: (1) группа без метастазов: отсутствие поражённых центральных лимфатических узлов, подтверждённое патологией; (2) группа метастазов низкого объёма: ≤3 поражённых центральных лимфатических узла без экстракапсулярного распространения; (3) группа метастазов высокого объёма: >3 поражённых центральных лимфатических узла или наличие экстракапсулярного распространения (экстракапсулярное распространение определялось как инфильтрация ткани метастатического лимфатического узла за пределы капсулы узла в прилежащие мягкие ткани). Патологическое исследование проводилось двумя старшими патологами, ослеплёнными в отношении результатов КУУЗИ, а любые расхождения разрешались путём обсуждения для достижения консенсуса.

Статистический анализ выполнялся с использованием программного обеспечения SPSS 26.0 и R 4.2.0. Во-первых, согласованность между наблюдателями для качественных и количественных признаков КУУЗИ оценивалась с помощью коэффициента каппа (для качественных признаков) и внутриклассового корреляционного коэффициента (ICC) (для количественных признаков), при этом каппа/ICC >0,75 указывал на отличную согласованность. Признаки с отличной межнаблюдательной согласованностью были включены в последующие анализы. Затем для скрининга потенциальных предикторов объёма МЦЛУ использовался однофакторный логистический регрессионный анализ (т.е. сравнение группы без метастазов с группой с метастазами, а также группы метастазов низкого объёма с группой высокого объёма). Переменные со значением P <0,1 в однофакторном анализе были включены в многофакторный логистический регрессионный анализ для выявления независимых предикторов объёма МЦЛУ. На основе независимых предикторов была построена комбинированная прогностическая модель, а регрессионный коэффициент каждого предиктора использовался для присвоения веса с целью генерации оценки риска объёма МЦЛУ.

Для оценки диагностической эффективности комбинированной модели строились рабочие характеристические кривые (ROC-кривые), и рассчитывалась площадь под кривой (AUC) в качестве первичной меры результата. Оптимальное пороговое значение оценки риска определялось с использованием индекса Юдена (чувствительность + специфичность - 1). Вторичные меры результата включали чувствительность, специфичность, положительную прогностическую ценность (PPV), отрицательную прогностическую ценность (NPV) и точность, которые рассчитывались на основе оптимального порогового значения. Кроме того, был проведён анализ кривых решений (DCA) для оценки клинической практической применимости модели путём количественной оценки чистой пользы от использования модели для руководства клиническим принятием решений по сравнению со стратегиями «лечить всех» или «не лечить никого» при различных пороговых вероятностях.

Ожидается, что данное исследование достигнет нескольких ключевых целей: во-первых, выявить наиболее ценные качественные и количественные признаки КУУЗИ для прогнозирования объёма МЦЛУ при ПКЩЖ T1N0M0; во-вторых, построить надёжную комбинированную прогностическую модель на основе этих признаков КУУЗИ, способную точно различать до операции отсутствие метастазов, метастазы низкого объёма и метастазы высокого объёма; в-третьих, проверить диагностическую эффективность и клиническую применимость модели с помощью ROC- и DCA-анализов. В конечном итоге, данный проект направлен на предоставление неинвазивного, точного и практичного инструмента для предоперационной оценки объёма МЦЛУ у пациентов с ПКЩЖ T1N0M0, тем самым помогая клиницистам разрабатывать более точные и индивидуальные планы лечения, снижая риск избыточного или недостаточного лечения, улучшая прогноз пациентов и оптимизируя использование медицинских ресурсов.