Przedoperacyjne przewidywanie przerzutów do węzłów chłonnych w raku brodawkowatym tarczycy T1N0M0 z wykorzystaniem ultrasonografii kontrastowej

Rak brodawkowaty tarczycy (PTC) jest najczęstszym podtypem złośliwego nowotworu tarczycy, stanowiącym około 80%-90% wszystkich przypadków raka tarczycy na świecie. Dzięki powszechnemu zastosowaniu ultrasonografii wysokiej rozdzielczości w rutynowych badaniach profilaktycznych, wykrywa się coraz więcej przypadków wczesnego stadium PTC, zwłaszcza tych klasyfikowanych jako T1N0M0 (wielkość guza ≤2 cm, brak klinicznych dowodów przerzutów do węzłów chłonnych i brak przerzutów odległych). Pomimo stosunkowo korzystnego rokowania w przypadku PTC T1N0M0, obecność i obciążenie przerzutami do centralnych węzłów chłonnych (CLNM) pozostają kluczowymi czynnikami, które bezpośrednio wpływają na indywidualne strategie leczenia i długoterminowe plany monitorowania pacjentów.

Podobnie, obciążenie CLNM wywiera kluczowy wpływ na indywidualne postępowanie u pacjentów z PTC T1N0M0, ponieważ różne obciążenia przerzutami odpowiadają znacząco odmiennym podejściom terapeutycznym. W szczególności, przerzuty do węzłów chłonnych o jakimkolwiek obciążeniu stanowią bezwzględne przeciwwskazanie do termoablacji, minimalnie inwazyjnej opcji leczenia coraz częściej stosowanej w przypadku niskiego ryzyka PTC; pacjenci z niskim obciążeniem CLNM (zdefiniowanym jako ≤3 dodatnich centralnych węzłów chłonnych bez pozatorebkowej ekspansji) są zazwyczaj odpowiedni do lobektomii tarczycy połączonej z wycięciem centralnych węzłów chłonnych, co równoważy kontrolę guza i zachowanie funkcji tarczycy; w przeciwieństwie do tego, wysokie obciążenie CLNM (zdefiniowane jako >3 dodatnich centralnych węzłów chłonnych lub obecność pozatorebkowej ekspansji) zaleca całkowitą tyreoidektomię z kompletnym wycięciem centralnych węzłów chłonnych, a następnie terapię radioaktywnym jodem w razie potrzeby, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu. Jednakże, konwencjonalne badania obrazowe przedoperacyjne, w tym konwencjonalna ultrasonografia, tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI), mają inherentne ograniczenia w diagnozowaniu CLNM i ocenie jego obciążenia. Konwencjonalna ultrasonografia opiera się głównie na cechach morfologicznych (np. wielkość węzła chłonnego, kształt, grubość kory), które wykazują niewystarczającą specyficzność, podczas gdy CT i MRI wiążą się z ekspozycją na promieniowanie (w przypadku CT) lub wysokim kosztem (w przypadku MRI) i nadal wykazują niską czułość i specyficzność w wykrywaniu małych lub mikrometastatycznych węzłów chłonnych w przedziale centralnym, prowadząc do częstych błędnych rozpoznań lub niedodiagnozowania.

To ograniczenie stwarza kliniczny dylemat: niedokładna przedoperacyjna ocena obciążenia CLNM może skutkować nadmiernym leczeniem (np. niepotrzebna całkowita tyreoidektomia u pacjentów bez przerzutów lub z niskim obciążeniem przerzutów, prowadząca do dożywotniej terapii zastępczej hormonów tarczycy) lub niedostatecznym leczeniem (np. lobektomia u pacjentów z wysokim obciążeniem przerzutów, zwiększająca ryzyko miejscowego nawrotu i konieczność reoperacji). Dlatego istnieje pilna potrzeba kliniczna nieinwazyjnej, dokładnej i opłacalnej metody obrazowania do przedoperacyjnej oceny obciążenia CLNM u pacjentów z PTC T1N0M0.

Dynamiczny kontrastowy ultrasonograf (CEUS) pojawił się jako obiecująca technika obrazowania w dziedzinie diagnostyki tarczycy i węzłów chłonnych. Poprzez dożylne podanie środka kontrastującego w postaci mikropęcherzyków, CEUS może dynamicznie wizualizować mikronaczyniową perfuzję tkanek docelowych w czasie rzeczywistym, dostarczając jakościowych (np. wzór wzmocnienia, jednorodność, obecność defektów perfuzji) i ilościowych (np. czas do szczytu, intensywność szczytowa, szybkość napływu, szybkość wypłukiwania) parametrów, które odzwierciedlają patologiczne mikrośrodowisko zmian. W porównaniu z konwencjonalnymi modalnościami obrazowania, CEUS oferuje kilka zalet, w tym brak ekspozycji na promieniowanie, obrazowanie w czasie rzeczywistym, wysoką rozdzielczość przestrzenną i czasową oraz zdolność oceny mikrokrążenia, co może umożliwić dokładniejszą identyfikację przerzutowych węzłów chłonnych i ocenę ich obciążenia.

Aby zaradzić wspomnianej luki klinicznej, to wieloośrodkowe, retrospektywne badanie przekrojowe zostało zaprojektowane w celu zbadania wartości CEUS w przedoperacyjnym przewidywaniu obciążenia CLNM u pacjentów z PTC T1N0M0. Badanie objęło 600 kolejnych pacjentów z PTC T1N0M0, którzy zostali przyjęci do trzech szpitali trzeciego stopnia referencyjności (główny ośrodek i dwa ośrodki współpracujące) od czerwca 2018 do czerwca 2025 roku i zostali potwierdzeni przez patologię pooperacyjną. Wszyscy pacjenci spełniali ścisłe kryteria włączenia: (1) histopatologicznie potwierdzony PTC po operacji; (2) przedoperacyjne stadium guza zgodne z T1N0M0 na podstawie badania klinicznego i konwencjonalnego obrazowania; (3) brak historii operacji tarczycy, terapii radioaktywnym jodem lub innych nowotworów złośliwych; (4) dostępność kompletnych danych przedoperacyjnych CEUS tarczycy i węzłów chłonnych przedziału centralnego; oraz (5) brak przeciwwskazań do podania środka kontrastującego. Pacjenci z niekompletnymi danymi klinicznymi, obrazowymi lub patologicznymi zostali wykluczeni z badania.

Dwóch starszych lekarzy ultrasonografistów z ponad 10-letnim doświadczeniem w obrazowaniu tarczycy i węzłów chłonnych, którzy byli całkowicie zaślepieni co do wyników patologicznych pooperacyjnych (w tym obecności i obciążenia CLNM), niezależnie przeanalizowało zapisane obrazy CEUS. Wyodrębnili oni kompleksowy zestaw jakościowych i ilościowych cech CEUS. Cechy jakościowe obejmowały: (1) wzór wzmocnienia zmiany tarczycy (jednorodny vs. niejednorodny, hiperwzmocnienie vs. hipowzmocnienie vs. izowzmocnienie w porównaniu z otaczającą prawidłową tkanką tarczycy, obecność obwodowego wzmocnienia obręczy); (2) cechy wzmocnienia podejrzanych węzłów chłonnych (jednorodne vs. niejednorodne wzmocnienie, obecność defektów perfuzji, wzmocnienie kory, zanik wnęki rdzeniowej); oraz (3) sekwencję czasową wzmocnienia (czy zmiana/węzeł chłonny wzmacnia się wcześniej czy później niż normalna tkanka). Cechy ilościowe były mierzone za pomocą dedykowanego oprogramowania do analizy offline, włączając czas do szczytu (TTP), intensywność szczytową (PI), nachylenie napływu (WIS), szybkość wypłukiwania (WOR) oraz pole pod krzywą czasowo-intensywnościową (AUC-TIC) zarówno dla zmiany tarczycy, jak i podejrzanych węzłów chłonnych.

Przyjmując wyniki patologiczne pooperacyjne jako złoty standard (złoty standard dla diagnozy CLNM i oceny obciążenia), pacjentów podzielono na trzy grupy: (1) grupa bez przerzutów: brak dodatnich centralnych węzłów chłonnych potwierdzonych przez patologię; (2) grupa przerzutów o niskim obciążeniu: ≤3 dodatnich centralnych węzłów chłonnych bez pozatorebkowej ekspansji; (3) grupa przerzutów o wysokim obciążeniu: >3 dodatnich centralnych węzłów chłonnych lub obecność pozatorebkowej ekspansji (pozatorebkowa ekspansja została zdefiniowana jako infiltracja tkanki przerzutowego węzła chłonnego poza torebkę węzła do sąsiednich tkanek miękkich). Badanie patologiczne zostało przeprowadzone przez dwóch starszych patologów, którzy byli zaślepieni co do wyników CEUS, a wszelkie rozbieżności zostały rozwiązane poprzez dyskusję konsensusową.

Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS 26.0 i R 4.2.0. Po pierwsze, zgodność między obserwatorami dla cech jakościowych i ilościowych CEUS została oceniona za pomocą współczynnika kappa (dla cech jakościowych) i współczynnika korelacji wewnątrzklasowej (ICC) (dla cech ilościowych), przy czym kappa/ICC >0,75 wskazuje na doskonałą zgodność. Cechy z doskonałą zgodnością między obserwatorami zostały włączone do dalszych analiz. Następnie, jednoczynnikowa analiza regresji logistycznej została użyta do przesiewania potencjalnych predyktorów obciążenia CLNM (tj. porównanie grupy bez przerzutów vs. z przerzutami, oraz przerzuty o niskim vs. wysokim obciążeniu). Zmienne z wartością P <0,1 w analizie jednoczynnikowej zostały włączone do wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych predyktorów obciążenia CLNM. Na podstawie niezależnych predyktorów skonstruowano łączny model predykcyjny, a współczynnik regresji każdego predyktora został użyty do przypisania wagi w celu wygenerowania wyniku ryzyka obciążenia CLNM.

Aby ocenić skuteczność diagnostyczną modelu łącznego, narysowano krzywe ROC (charakterystyki operacyjnej odbiornika) i obliczono pole pod krzywą (AUC) jako główną miarę wyniku. Optymalna wartość odcięcia wyniku ryzyka została określona za pomocą indeksu Youdena (czułość + specyficzność - 1). Drugorzędne miary wyników obejmowały czułość, specyficzność, dodatnią wartość predykcyjną (PPV), ujemną wartość predykcyjną (NPV) i dokładność, które zostały obliczone na podstawie optymalnej wartości odcięcia. Dodatkowo, przeprowadzono analizę krzywej decyzyjnej (DCA) w celu oceny praktyczności klinicznej modelu poprzez ilościowe określenie korzyści netto z użycia modelu do kierowania decyzjami klinicznymi w porównaniu ze strategiami "leczyć wszystkich" lub "nie leczyć nikogo" w różnych prawdopodobieństwach progowych.

Oczekuje się, że to badanie osiągnie kilka kluczowych celów: po pierwsze, zidentyfikowanie najbardziej wartościowych jakościowych i ilościowych cech CEUS do przewidywania obciążenia CLNM w PTC T1N0M0; po drugie, skonstruowanie niezawodnego łącznego modelu predykcyjnego opartego na tych cechach CEUS, który może dokładnie odróżnić przedoperacyjnie brak przerzutów, przerzuty o niskim obciążeniu i przerzuty o wysokim obciążeniu; po trzecie, walidacja skuteczności diagnostycznej i klinicznej stosowalności modelu poprzez analizy ROC i DCA. Ostatecznie, ten projekt ma na celu dostarczenie nieinwazyjnego, dokładnego i praktycznego narzędzia do przedoperacyjnej oceny obciążenia CLNM u pacjentów z PTC T1N0M0, tym samym kierując klinicystów do formułowania bardziej precyzyjnych i indywidualnych planów leczenia, redukując ryzyko nadmiernego lub niedostatecznego leczenia, poprawiając rokowanie pacjentów i optymalizując wykorzystanie zasobów medycznych.