Klinisk forsøg med konsolideringsbehandling med jod I 131 Tositumomab for myelomatose

Myelomatose er nummer to i hæmatologiske maligniteter i USA (Munshi et al., 2001). Fordi der ikke findes nogen helbredelig mulighed, observeres patienter med sygdom i et tidligt stadium typisk uden behandling, indtil sygdommen skrider frem eller symptomer opstår.

Størstedelen af ​​patienterne vil reagere på initial kemoterapi, men alle behandlede patienter får gentagne gange tilbagefald med kortere remissioner efter hvert efterfølgende kemoterapiforløb (Rajkumar et al., 2002a). De mest almindeligt anvendte kure til indledende behandling omfatter melphalan og prednison (MP), som inducerer remission hos ca. 50 % af patienterne (Alexanian et al., 1969), VAD-vincristin, adriamycin og dexamethason med responsrater i intervallet 50 % (Lakse). et al., 1994; Barlogie et al., 1984; Alexanian et al., 1986), dexamethasonimpulser og mere nyligt introducerede kombinationer af thalidomid med dexamethason (Rajkumar et al., 2002b; Weber et al., 2003). Alle disse regimer har sammenlignelige responsrater. Med undtagelse af den nylige rapport, som viste en overlegen responsrate på kombinationen af ​​thalidomid med dexamethason versus dexamethasonimpulser (Rajkumar et al., 2004), viste flere andre sammenlignende undersøgelser ikke overlegenhed af nogen af ​​disse regimer for samlet overlevelse. Fuldstændig respons på nogen af ​​disse regimer observeres sjældent (< 5%). Patienter, der afslutter den indledende behandling, fortsætter normalt til højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantationsstøtte. Alternativt kan patienter placeres på vedligeholdelsesregime eller kan observeres. Bortset fra et studie med en høj dosis af Prednison på en anden dag (Berenson et al., 2002), findes der ingen overbevisende beviser for, at vedligeholdelse påvirker sygdommens naturlige historie (Kyle, 2002; The Myeloma Trialists' Collaborative Group, 2001).

Højdosis kemoterapi er blevet brugt som konsolidering ved myelomatose af en række forskere (Barlogie et al., 1986; Cunningham et al., 1994; Harousseau et al., 1995). Et randomiseret forsøg udført af French Myeloma Intergroup (IFM 90) gav bevis for, at behandling med højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation (ASCT) efter initial behandling resulterer i signifikant længere hændelsesfri overlevelse (median 28 vs. 18 måneder) og samlet overlevelse (57 vs. 42 måneder) sammenlignet med konventionel kemoterapi (Attal et al., 1996). Fordelen ved autotransplantation blev set hos patienter i alle aldre (Siegel et al., 1999). For nylig blev lignende resultater rapporteret fra et stort randomiseret studie i Storbritannien (Childs et al., 2003). Baseret på disse undersøgelser betragtes konsolidering af initial terapi med højdosisbehandling efterfulgt af ASCT hos patienter, der er kvalificerede til transplantation, som en standardbehandling (NCCN Guidelines 2004). ASCT er dog ikke helbredende selv hos patienter, der opnår komplet respons (CR), hvilket ses hos 20-30 % af patienterne, der gennemførte ASCT. Kontaminering af autolog stamcelleopsamling med maligne myelomceller kan spille en rolle. Til støtte for denne opfattelse viste syngene knoglemarvstransplantationer bedre og mere holdbare resultater end dem, der blev set med ASCT (Gahrton et al., 1999). En anden årsag til svigt af autolog stamcelletransplantation er ineffektiv udryddelse af myelomklon med højdosis kemoterapi. I et forsøg på at tilvejebringe mere effektiv eliminering af maligne kloner udviklede nogle efterforskere intensiverede behandlingsregimer. Forbedrede resultater er blevet rapporteret ved brug af Total Therapy, som involverer en sekvens af behandlinger, herunder tandem ASCT (Barlogie et al., 1999, Barlogie et al., 2004). Forestillingen om, at intensivering af terapi forbedrer resultaterne er blevet valideret i et nyligt randomiseret studie, som viste, at konsolidering af initial terapi med tandem autolog stamcelletransplantation var overlegen end konsolidering med enkelt autolog stamcelletransplantation målt ved en forbedret varighed af responser og samlet set. overlevelse (Attal et al., 2003). I modsætning til ASCT kan allogen stamcelletransplantation give stamcelleprodukter fri for maligne celler, samt fordelene ved graft-versus-myelom-effekt.

Imidlertid blev der rapporteret meget høj 1-års dødelighed (30-60%) i tidlige allogene knoglemarvstransplantationsundersøgelser, med sygdomsfri overlevelse hos kun 15-30% af patienterne og ingen overlegen overlevelse sammenlignet med ASCT (Bensinger et al., 1996; Bjorkstrand et al., 1996; Barlogie et al., 1995). Nyere undersøgelser, herunder allogene transplantationer med ikke-myeloablative konditioneringsregimer, giver mere opmuntrende resultater (Reynolds et al., 2001; Badros et al., 2002). For nylig viste en kombineret behandling med ASCT efterfulgt af en ikke-myeloablativ allogen stamcelletransplantation meget lovende resultater og forbedret, omend stadig signifikant toksicitet, med CR-rater i 55-60% interval (Kroger et al., 2002; Maloney et al. , 2003). Det er for tidligt at afgøre, om forbedrede responser ved hjælp af denne tilgang vil resultere i en øget overlevelse.

Nye data tyder på, at opnåelse af CR eller nær CR (nCR) vil resultere i mere holdbar remission og længere overlevelse. Nylige analyser af langtidsresultater af patienter behandlet på randomiseret fransk undersøgelse IMG90 indikerer klart, at de længste overlevende er de patienter, som opnår i det mindste meget god delvis respons eller fuldstændig respons (Harousseau, 2003). Efter 7 år var 60 % af patienterne i live i en gruppe, som opnåede CR eller nær CR. I modsætning hertil var kun 30 % i live i en gruppe patienter, der opnåede > PR, men mindre end CR eller nær CR, og blandt patienter, der havde mindre end PR, var ingen i live. Lignende resultater er for nylig blevet rapporteret for patienter, der gennemgik allogen stamcelletransplantation (Corradini et al., 2003). Det er ikke klart, om CR som reaktion på initial behandling og før transplantation kan have lignende indvirkning på de samlede resultater. Uanset specifik transplantationstilgang, plager overlevelseskurverne ikke, og alle patienter forventes at få tilbagefald, uanset metode til intensiveringsterapi, muligvis på grund af vedvarende restpopulation af kemoterapi-resistente klonogene myelomceller.

For patienter, der har fået tilbagefald eller er refraktære over for terapi, er der ingen aftalt standardbehandling (Anderson et al., 2002; Kyle, 2002). Behandlingsmuligheder omfatter redningskemoterapi, autolog stamcelletransplantation (hvis ikke tidligere udført eller som en anden transplantation) eller allogen stamcelletransplantation, fuld eller lav intensitet (Kyle, 2002). Bjærgningskemoterapi er mest udbredt i klinisk praksis. Blandt en række redningsregimer er både monoterapi og kombinationsterapi blevet anvendt. Monoterapi med dexamethason eller andre steroider administreret som pulsterapi gav responser i intervallet 35-40 % (Alexanian et al., 1983; Gertz et al., 1995). Thalidomid anvendt som et enkelt middel viste en responsrate på 32 % i denne patientpopulation (Singhal et al., 1999). For nylig inducerede VELCADE som et enkelt middel mindst minimale responser (dvs. > 25 % reduktion i monoklonalt protein) hos 35 % af patienterne og mindst en stabilisering af sygdommen hos 59 % af patienterne med recidiverende/refraktær myelomatose ved brug af strenge SWOG-kriterier (Richardson et al., 2003). Kombinationsterapier viser historisk højere responsrater. VAD er blevet påvist som et effektivt regime hos patienter, der er refraktære over for alkylerende midler, med responsrater på 60 % (Lokhorst et al., 1989). Et lignende regime kaldet DVd, med Doxil, Vincristine og dexamethason, viste sammenlignelig effektivitet og acceptabel toksicitet (Hussein et al., 2002; Rifkin et al., 2004). Nyere kombinationer, herunder kombinationer af VELCADE, thalidomid og Revlimid (analog af thalidomid) er lovende og ser ud til at være i stand til at inducere højere responsrater og fuldstændige remissioner i henhold til upublicerede endnu rapporter fra forskellige møder (Agarwal et al, 2003; Orlowski et al. al, 2003, Richardson et al., 2003; Richardson et al., 2004).

Klonogene myelomatoseceller:

Myelom er karakteriseret ved en ophobning af maligne plasmaceller i knoglemarven. Talrige observationer indikerede, at maligne plasmaceller har lav proliferativ kapacitet, og det antages, at langt størstedelen af ​​den maligne cellepopulation i myelom er repræsenteret af terminalt differentierede plasmaceller, svarende til deres normale modstykker (Barlogie et al., 1989). Det er uklart, om disse terminalt differentierede maligne plasmaceller er i stand til selvfornyelse. I løbet af det sidste årti indikerede adskillige undersøgelser, at myelomatose, ligesom andre maligne sygdomme, kan bestå af en heterogen population af maligne celler (Bakkus et al., 1994; Billadeau et al., 1996).

Klonotypiske undersøgelser identificerede en population af cirkulerende B-celler i blodprøver fra patienter med myelom (Bergsagel et al., 1995, Chen og Epstein, 1996), der deler den samme klonotypiske CDR3-region, som detekteres i de maligne knoglemarvsplasmaceller (Pilarski) et al., 1996, Szczepek et al., 1998). Yderligere undersøgelser gav yderligere indsigt i udviklingen af ​​myelomklonen, der understøtter en forestilling om heterogenitet af populationen af ​​klonale celler i myelom (Taylor et al., 2002). B-cellekomponenten i myelomklonen så ud til at være klonogen i xenotransplanterede mus (Pilarski et al., 2000; Reiman et al., 2001). Desuden udtrykker klonotypiske celler med B-celle fænotype CD19+/CD20+ antigener og kan repræsentere et reservoir af sygdom, der fortsætter efter terapi, herunder højdosis kemoterapi (Kiel et al., 1999; Rottenburger et al., 1999; Pilarski et al., 2002).

Størstedelen af ​​myelomceller udtrykker CD138, et meget specifikt overfladeantigen af ​​terminalt differentierede plasmaceller, som er fraværende på meget proliferativ normal plasmablast og tidligere stadier af B-celler (Jego et al., 2001). Baseret på disse observationer blev det antaget, at klonogene myelomceller skulle mangle CD138-ekspression. Ved at bruge CD138+ og CD138- undergrupper af celler isoleret fra myelomcellelinjer og fra primær myelompatientprøver, Matsui et al. (2004), viste, at kun en minoritet af alle myelomceller har CD138-fænotype (<5%). Imidlertid har kun CD138- klonogent potentiale, som vist i kolonidannelsesassays i methylcellulose og efter transplantation til NOD/SCID-mus. Desuden udtrykker disse celler B-celle-antigener, herunder CD19 og CD20, og deres vækst kunne hæmmes ved in vitro-behandling med rituximab, et antistof rettet mod CD20-antigen (Matsui et al., 2004).

Begrundelse for anti-CD20-terapi ved myelom:

Nylige observationer af, at klonogene celler i myelom udtrykker CD20 (Kiel et al, 1999, Rottenburger et al, 1999), og at deres vækst kunne hæmmes in vitro af rituximab, et anti-CD20 antistof (Matsui et al, 2004), giver en begrundelse. til brug af CD20-rettet behandling hos patienter med myelom. Desuden synes CD19+/CD20+-klonotypiske celler at være mere modstandsdygtige end CD19-/CD20-celler over for almindeligt anvendte kemoterapiregimer i myelom, herunder højdosisbehandling med stamcelletransplantation (Kiel et al., 1999, Rottenburger et al., 1999). Derfor ville CD20+-rettet behandling af myelom komplementere kemoterapi ved at målrette mod kemoresistente klonogene myelomceller.

Tidligere undersøgelser viste, at behandling med Rituximab, umærket anti-CD20-antistof, kunne være aktiv ved myelomatose (Hussein et al. 1999, Treon et al, 2002).

I denne undersøgelse foreslår vi at anvende terapi med Bexxar, et radioaktivt mærket anti-CD20-antistof. Bexxar Therapeutic Regimen er sammensat af det murine anti-CD20 monoklonale antistof Tositumomab og Iodine I 131 Tositumomab. Jod I 131 Tositumomab er et radioaktivt joderet derivat af Tositumomab, som er blevet kovalent forbundet med jod-131.

Vi antog, at radiomærket anti-CD20-antistof vil være mere effektivt end umærket antistof (dvs. rituximab) til udryddelse af meget radiofølsomme myelomceller, svarende til hvad der blev observeret ved non-Hodgkins lymfom (Horning et al., 2000; Davis et al., 2001 Flinn et al., 2001; Witzig et al., 2002). Det formodes, at højere effektivitet af radioaktivt mærket anti-CD20-antistof, sammenlignet med umærket antistof, kan skyldes "krydsildeffekt", da strålingen ikke kun leveres til målceller, men også til naboceller, både udtrykkende og ikke-udtrykkende. CD20 (Vose et al., 1999). I det foreslåede design vil vi anvende Bexxar efter afslutning af et indledende kemoterapiforløb til nydiagnosticerede patienter eller et kur med redningskemoterapi, forudsat at patienter opnår mindst delvis respons på tidligere terapi (dvs. > 50 % reduktion af tumormasse) og når et plateau af deres respons på tidligere behandling. Ved at bruge patienter i en periode med stabil sygdom, vil vi have en bedre chance for at observere effekten af ​​radioimmunterapi mod CD20+-celler, som repræsenterer en minoritet af alle maligne celler. Derudover vil vi evaluere virkningen af ​​Bexxar-terapi på klonogene myelomceller ved hjælp af klonogene assays som beskrevet i Metoder.

Vi forventer, at flertallet af nydiagnosticerede patienter vil være berettigede og efterfølgende vil fortsætte til autolog stamcelletransplantation som en del af standardbehandling af myelom (NCCN Guidelines 2004), hvis, som antaget, bexxar-behandling har potentialet til at eliminere klonogene myelomstamceller; stamceller indsamlet efter bexxar-behandling bør være udtømt for re-populerende myelomceller. Derfor kan denne kombination af kemoterapi og målrettet terapi mod klonogene celler have et potentiale til at eliminere myelomkloner. Selvom stamcellesamlinger og autologe stamcelletransplantationer tidligere er blevet brugt uden tilsyneladende vanskeligheder hos patienter behandlet med anti-CD20 radiokonjugater (Ratanatharatorn et al, 2001; Kaminski et al, 2001; Ansell et al, 2002), planlægger vi at indsamle backup-stamceller før behandling med Bexxar for at gøre det muligt at fortsætte med standardstamcelletransplantationen i de usandsynlige tilfælde af svigt af indsamling af stamceller efter Bexxar. Anti-CD20 radioimmunterapi blev tidligere brugt i kombination med kemoterapi uden yderligere toksicitet (Emmanoulides et al, 2001; Gregory et al, 2001, Press et al, 2003).

Radioimmunterapi af B-celle maligniteter:

Radiomærkede monoklonale antistoffer er effektive til behandling af B-celle-maligniteter af følgende årsager: B-lymfocytter, lymfom- og myelomceller er i sagens natur følsomme over for radioterapi (Parker et al., 1980); den lokale emission af ioniserende stråling fra radiomærkede antistoffer kan dræbe celler med eller uden målantigenet i umiddelbar nærhed af det bundne antistof; og penetrerende stråling kan undgå problemet med begrænset adgang i omfangsrige eller dårligt vaskulariserede tumorer.

Tidlige undersøgelser af terapeutisk radiomærkede antistoffer for B-cellelymfom blev udført med ioderede antistoffer (Press et al, 1989; Kaminski et al, 1993; Wahl et al, 1994; Press et al, 1995). I øjeblikket er to behandlingsregimer blevet godkendt til behandling af recidiverende/refraktært og transformeret follikulært lymfom. Bexxar-behandlingsregimen inkluderer murint anti-CD20-antistof Tositumomab ioderet med jod I 131. Den vigtigste antitumoreffekt kommer fra højenergibeta-partikler, der udsendes af I 131. Derudover udsender I 131 også lavenergi gammastråling, hvilket giver mulighed for gammakameramålinger og beregning af individualiseret dosis af radioaktivt sporstof for en given patient under den terapeutiske fase (se nedenfor). I Zevalin er et murint anti-CD20-antistof ibritumomab kovalent bundet til 90Yttrium (90Y), som er en ren beta-emitter. Mangel på gammastråling fra 90Y giver ikke mulighed for dosimetriske vurderinger, og en fast dosis Zevalin anvendes til alle patienter baseret på deres vægt. Dette kan muligvis resultere i enten under- eller overdosering af nogle patienter.

Ud over behandling af follikulært lymfom undersøger igangværende undersøgelser en mulighed for behandling med enten Bexxar eller Zevalin af andre B-celle maligniteter. Især virker anti-CD20 radioimmunterapi meget lovende som en del af behandlingen af ​​mantelcellelymfom, storcellet lymfom og Waldenstroms makroglobulinæmi.

Jod I 131 Tositumomab

Baggrund:

Tositumomab er et murint IgG2a lambda monoklonalt antistof rettet mod CD20-antigenet, som findes på overfladen af ​​normale og maligne B-lymfocytter. Tositumomab produceres i en antibiotikafri kultur af pattedyrsceller og er sammensat af to murine gamma 2a tunge kæder på hver 451 aminosyrer og to lambda lette kæder på hver 220 aminosyrer. Den omtrentlige molekylvægt af Tositumomab er 150 kD. In vitro undersøgelser har vist, at efter binding til CD20-antigenet er Tositumomab i stand til at inducere apoptose. Derudover inducerer Tositumomab antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) og komplementafhængig cellulær cytotoksicitet (CDC). Jod I 131 Tositumomab er et radioaktivt joderet derivat af Tositumomab, som er blevet kovalent forbundet med jod-131. Ubundet radioaktivt jod og andre reaktanter er blevet fjernet ved kromatografiske oprensningstrin. Dette middel frembringer sin cytotoksiske virkning gennem antitumorvirkningerne af ioniserende stråling, såvel som antistoffets mere direkte antitumorvirkninger. Målet med behandling med Iodine I 131 Tositumomab er selektiv levering af strålebehandling til radiofølsomme maligne celler, hvilket minimerer toksiciteten til de normale organer.

Bexxar klinisk erfaring:

Doseringsregimet og den maksimalt tolererede dosis af Bexxar blev fastlagt i en fase I/II enkeltcenterundersøgelse udført ved University of Michigan (Kaminski et al, 2000). RIT-II-001 forsøget omfattede 47 patienter og var designet til at validere doseringsmetoden udviklet i Michigan (Vose et al, 2000). RIT-II-002-studiet randomiserede 78 patienter til at modtage enten tositumomab- og I 131-tositumomab-regimen eller det umærkede tositumomab for at bestemme værditilvæksten af ​​radionuklidkomponenten (Davis et al, 2001). Patienter behandlet på den radioaktivt mærkede antistofarm viste en højere samlet responsrate (OR = 55 % vs. 19 %) og fuldstændig responsrate (CR = 33 % vs. 8 %). RIT-II-004-studiet inkluderede 60 patienter med kemoterapi-refraktær sygdom (intet respons eller respons, der varede mindre end 6 måneder til den sidst modtagne kemoterapi) for at vurdere effektiviteten af ​​Bexxars terapeutiske regime i denne patientpopulation (Kaminski et al., 2001) ). Antallet af patienter, der opnåede længere varighed af respons på Bexxar, var ca. 5 gange højere end antallet af patienter, der havde længere varighed af kemoterapi (p <0,001). Derudover opnåede patienter behandlet med Bexxar en højere overordnet respons (OR) rate (47 % vs. 12 %) og fuldstændig respons (CR) rate (20 % vs. 2 %) end patienter behandlet med kemoterapi. Sammenfattende viste alle 4 indledende undersøgelser, inklusive fase I/II-studiet, høje responsrater og varighed af respons hos patienter med recidiverende eller refraktært lavgradigt eller follikulært lymfom, inklusive transformeret follikulært lymfom tidligere behandlet med kemoterapi. Mest bemærkelsesværdigt oplevede patienter, der opnåede fuldstændige responser, ofte en særlig lang varighed af responser, der varede i årevis. Som en anerkendelse af bemærkelsesværdig aktivitet godkendte FDA en udvidet indikation for Bexxar Terapeutic Regimen den 3. januar 2005.