Klinische Studie zur Konsolidierungsbehandlung mit Jod I 131 Tositumomab bei multiplem Myelom

Das multiple Myelom steht in den Vereinigten Staaten an zweiter Stelle der hämatologischen Malignome (Munshi et al., 2001). Da es keine heilbare Option gibt, werden Patienten im Frühstadium der Erkrankung typischerweise ohne Behandlung beobachtet, bis die Krankheit fortschreitet oder Symptome auftreten.

Die Mehrzahl der Patienten spricht auf die initiale Chemotherapie an, jedoch kommt es bei allen behandelten Patienten wiederholt zu Rückfällen mit kürzeren Remissionen nach jeder weiteren Chemotherapie (Rajkumar et al., 2002a). Zu den am häufigsten für die Anfangstherapie verwendeten Regimen gehören Melphalan und Prednison (MP), die bei etwa 50 % der Patienten eine Remission induzieren (Alexanian et al., 1969), VAD-Vincristin, Adriamycin und Dexamethason mit Ansprechraten im Bereich von 50 % (Salmon et al., 1994; Barlogie et al., 1984; Alexanian et al., 1986), Dexamethason-Impulse und kürzlich eingeführte Kombinationen von Thalidomid mit Dexamethason (Rajkumar et al., 2002b; Weber et al., 2003). Alle diese Therapien haben vergleichbare Ansprechraten. Mit Ausnahme des jüngsten Berichts, der eine überlegene Ansprechrate auf die Kombination von Thalidomid mit Dexamethason im Vergleich zu Dexamethason-Impulsen zeigte (Rajkumar et al., 2004), zeigten mehrere andere Vergleichsstudien keine Überlegenheit einer dieser Therapien für das Gesamtüberleben. Vollständiges Ansprechen auf eines dieser Schemata wird selten beobachtet (< 5 %). Patienten, die die Initialtherapie abschließen, gehen in der Regel zu einer Hochdosis-Chemotherapie mit Unterstützung einer autologen Stammzelltransplantation über. Alternativ können die Patienten auf ein Erhaltungsregime gesetzt oder beobachtet werden. Mit Ausnahme einer Studie mit hohen Prednison-Dosen an jedem zweiten Tag (Berenson et al., 2002) gibt es keine überzeugenden Beweise dafür, dass die Erhaltungstherapie den natürlichen Krankheitsverlauf beeinflusst (Kyle, 2002; The Myeloma Trialists' Collaborative Group, 2001).

Hochdosis-Chemotherapie wurde von einer Reihe von Forschern als Konsolidierung beim multiplen Myelom eingesetzt (Barlogie et al., 1986; Cunningham et al., 1994; Harousseau et al., 1995). Eine von der French Myeloma Intergroup (IFM 90) durchgeführte randomisierte Studie lieferte Hinweise darauf, dass die Behandlung mit Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) nach der Initialtherapie zu einem signifikant längeren ereignisfreien Überleben (Median 28 vs. 18 Monate) und Gesamtüberleben führt (57 vs. 42 Monate) im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie (Attal et al., 1996). Der Nutzen der Autotransplantation wurde bei Patienten jeden Alters gesehen (Siegel et al., 1999). Vor kurzem wurden ähnliche Ergebnisse aus einer großen randomisierten Studie in Großbritannien berichtet (Childs et al., 2003). Basierend auf diesen Studien wird bei Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen, die Konsolidierung der Initialtherapie mit einer Hochdosistherapie, gefolgt von einer ASCT, als Behandlungsstandard angesehen (NCCN-Richtlinien 2004). Die ASCT ist jedoch selbst bei Patienten, die ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichen, nicht kurativ, was bei 20-30 % der Patienten beobachtet wird, die die ASCT abgeschlossen haben. Eine Kontamination der autologen Stammzellenentnahme mit malignen Myelomzellen kann eine Rolle spielen. Untermauert wird diese Vorstellung durch syngene Knochenmarktransplantationen, die bessere und dauerhaftere Ergebnisse zeigten als die mit ASCT beobachteten (Gahrton et al., 1999). Ein weiterer Grund für das Scheitern einer autologen Stammzelltransplantation ist die unwirksame Eradikation des Myelomklons durch hochdosierte Chemotherapie. In dem Bemühen, bösartige Klone wirksamer zu eliminieren, entwickelten einige Forscher intensivierte Behandlungsschemata. Über verbesserte Ergebnisse wurde mit der Total Therapy berichtet, die eine Abfolge von Behandlungen beinhaltet, einschließlich einer Tandem-ASCT (Barlogie et al., 1999, Barlogie et al., 2004). Die Vorstellung, dass eine Intensivierung der Therapie die Ergebnisse verbessert, wurde in einer kürzlich durchgeführten randomisierten Studie bestätigt, die zeigte, dass die Konsolidierung der anfänglichen Therapie mit einer autologen Stammzelltransplantation im Tandem der Konsolidierung mit einer einzelnen autologen Stammzelltransplantation überlegen war, gemessen an einer verbesserten Dauer des Ansprechens und insgesamt Überleben (Attal at al, 2003). Im Gegensatz zur ASCT kann die allogene Stammzelltransplantation Stammzellprodukte liefern, die frei von bösartigen Zellen sind, sowie den Vorteil des Graft-versus-Myeloma-Effekts.

In frühen allogenen Knochenmarktransplantationsstudien wurde jedoch eine sehr hohe 1-Jahres-Sterblichkeit (30-60 %) berichtet, mit krankheitsfreiem Überleben bei nur 15-30 % der Patienten und keinem überlegenen Überleben im Vergleich zur ASCT (Bensinger et al., 1996; Björkstrand et al., 1996; Barlogie et al., 1995). Neuere Studien, einschließlich allogener Transplantationen mit nichtmyeloablativen Konditionierungsschemata, liefern ermutigendere Ergebnisse (Reynolds et al., 2001; Badros et al., 2002). Kürzlich zeigte eine kombinierte Behandlung mit ASCT, gefolgt von einer nicht-myeloablativen allogenen Stammzelltransplantation, sehr vielversprechende Ergebnisse und verbesserte, wenn auch immer noch signifikante Toxizität, mit CR-Raten im Bereich von 55-60 % (Kroger et al., 2002; Maloney et al. , 2003). Es ist noch zu früh, um festzustellen, ob verbesserte Reaktionen unter Verwendung dieses Ansatzes zu einem erhöhten Überleben führen.

Neue Daten deuten darauf hin, dass das Erreichen von CR oder fast CR (nCR) zu einer dauerhafteren Remission und einem längeren Überleben führen wird. Jüngste Analysen der Langzeitergebnisse von Patienten, die in der randomisierten französischen Studie IMG90 behandelt wurden, zeigen deutlich, dass diejenigen Patienten am längsten überleben, die zumindest ein sehr gutes teilweises Ansprechen oder vollständiges Ansprechen erreichen (Harousseau, 2003). Nach 7 Jahren lebten 60 % der Patienten in einer Gruppe, die CR oder fast CR erreichte. Im Gegensatz dazu waren in einer Gruppe von Patienten, die > PR, aber weniger als CR oder nahe CR erreichten, nur 30 % am Leben, und bei Patienten, die weniger als PR hatten, war keiner am Leben. Ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich für Patienten berichtet, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben (Corradini et al., 2003). Es ist nicht klar, ob CR als Reaktion auf die Ersttherapie und vor der Transplantation ähnliche Auswirkungen auf die Gesamtergebnisse haben kann. Ungeachtet des spezifischen Transplantationsansatzes erreichen die Überlebenskurven kein Plateau und es wird erwartet, dass alle Patienten unabhängig von der Methode der Intensivierungstherapie einen Rückfall erleiden, möglicherweise aufgrund der Persistenz einer Restpopulation Chemotherapie-resistenter klonogener Myelomzellen.

Für Patienten, die einen Rückfall erlitten haben oder therapierefraktär sind, gibt es keine vereinbarte Standardbehandlung (Anderson et al., 2002; Kyle, 2002). Zu den Behandlungsoptionen gehören Salvage-Chemotherapie, autologe Stammzelltransplantation (falls nicht zuvor durchgeführt oder als zweite Transplantation) oder allogene Stammzelltransplantation mit voller oder niedriger Intensität (Kyle, 2002). Salvage-Chemotherapie wird am häufigsten in der klinischen Praxis eingesetzt. Unter einer Vielzahl von Salvage-Schemata wurden sowohl Monotherapie als auch Kombinationstherapie angewendet. Eine Monotherapie mit Dexamethason oder anderen Steroiden, die als Pulstherapie verabreicht wurden, erzeugte Reaktionen im Bereich von 35–40 % (Alexanian et al., 1983; Gertz et al., 1995). Thalidomid als Monotherapie zeigte bei dieser Patientenpopulation eine Ansprechrate von 32 % (Singhal et al., 1999). In jüngerer Zeit induzierte VELCADE als Einzelwirkstoff zumindest minimale Reaktionen (d. h. > 25 % Reduktion des monoklonalen Proteins) bei 35 % der Patienten und mindestens eine Stabilisierung der Erkrankung bei 59 % der Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom unter Anwendung strenger SWOG-Kriterien (Richardson et al., 2003). Kombinationstherapien zeigen historisch gesehen höhere Ansprechraten. VAD hat sich mit Ansprechraten von 60 % (Lokhorst et al., 1989) bei Patienten, die gegenüber Alkylierungsmitteln refraktär sind, als wirksames Regime erwiesen. Ein ähnliches Regime namens DVd mit Doxil, Vincristin und Dexamethason zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und akzeptable Toxizität (Hussein et al., 2002; Rifkin et al., 2004). Neuere Kombinationen, einschließlich Kombinationen von VELCADE, Thalidomid und Revlimid (Analog von Thalidomid) sind vielversprechend und scheinen in der Lage zu sein, höhere Ansprechraten und vollständige Remissionen zu induzieren, wie aus unveröffentlichten Berichten von verschiedenen Tagungen hervorgeht (Agarwal et al., 2003; Orlowski et al., 2003, Richardson et al., 2003; Richardson et al., 2004).

Klonogene multiple Myelomzellen:

Das Myelom ist durch eine Ansammlung bösartiger Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet. Zahlreiche Beobachtungen zeigten, dass maligne Plasmazellen eine geringe Proliferationskapazität haben, und es wird angenommen, dass die überwiegende Mehrheit der malignen Zellpopulation beim Myelom durch terminal differenzierte Plasmazellen repräsentiert wird, ähnlich ihren normalen Gegenstücken (Barlogie et al., 1989). Es ist unklar, ob diese terminal differenzierten malignen Plasmazellen zur Selbsterneuerung fähig sind. Während des letzten Jahrzehnts deuteten mehrere Studien darauf hin, dass das multiple Myelom, ähnlich wie andere bösartige Erkrankungen, aus einer heterogenen Population bösartiger Zellen bestehen kann (Bakkus et al., 1994; Billadeau et al., 1996).

Klonotypische Studien identifizierten eine Population zirkulierender B-Zellen in Blutproben von Patienten mit Myelom (Bergsagel et al., 1995, Chen und Epstein, 1996), die dieselbe klonotypische CDR3-Region teilen, die in den malignen Plasmazellen des Knochenmarks nachgewiesen wird (Pilarski et al., 1996, Szczepek et al., 1998). Weitere Studien lieferten zusätzliche Einblicke in die Evolution des Myelomklons, was die Vorstellung von Heterogenität der Population klonaler Zellen im Myelom stützt (Taylor et al., 2002). Die B-Zell-Komponente des Myelomklons schien in xenotransplantierten Mäusen klonogen zu sein (Pilarski et al., 2000; Reiman et al., 2001). Darüber hinaus exprimieren klonotypische Zellen mit B-Zell-Phänotyp CD19+/CD20+-Antigene und können ein Krankheitsreservoir darstellen, das nach einer Therapie, einschließlich einer Hochdosis-Chemotherapie, persistiert (Kiel et al., 1999; Rottenburger et al., 1999; Pilarski et al., 2002).

Die Mehrheit der Myelomzellen exprimiert CD138, ein hochspezifisches Oberflächenantigen von terminal differenzierten Plasmazellen, das auf hochproliferativen normalen Plasmablasten und früheren Stadien von B-Zellen fehlt (Jego et al., 2001). Basierend auf diesen Beobachtungen wurde die Hypothese aufgestellt, dass klonogenen Myelomzellen die CD138-Expression fehlen sollte. Unter Verwendung von CD138+- und CD138–-Untergruppen von Zellen, die aus Myelom-Zelllinien und aus Proben von primären Myelom-Patienten isoliert wurden, haben Matsui et al. (2004) zeigten, dass nur eine Minderheit aller Myelomzellen den CD138-Phänotyp haben (< 5 %). Allerdings hat nur CD138- ein klonogenes Potenzial, wie in Koloniebildungsassays in Methylcellulose und nach Transplantation in NOD/SCID-Mäuse gezeigt wurde. Darüber hinaus exprimieren diese Zellen B-Zell-Antigene, einschließlich CD19 und CD20, und ihr Wachstum konnte durch eine In-vitro-Behandlung mit Rituximab, einem gegen das CD20-Antigen gerichteten Antikörper, gehemmt werden (Matsui et al., 2004).

Begründung für die Anti-CD20-Therapie beim Myelom:

Jüngste Beobachtungen, dass klonogene Zellen im Myelom CD20 exprimieren (Kiel et al., 1999, Rottenburger et al., 1999) und dass ihr Wachstum in vitro durch Rituximab, einen Anti-CD20-Antikörper (Matsui et al., 2004), gehemmt werden könnte, liefern eine Begründung für die Verwendung einer CD20-gerichteten Therapie bei Patienten mit Myelom. Darüber hinaus scheinen klonotypische CD19+/CD20+-Zellen widerstandsfähiger als CD19-/CD20--Zellen gegenüber häufig verwendeten Chemotherapieschemata beim Myelom zu sein, einschließlich Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation (Kiel et al., 1999, Rottenburger et al., 1999). Daher würde eine gegen CD20+ gerichtete Behandlung des Myeloms die Chemotherapie ergänzen, indem sie auf chemoresistente klonogene Myelomzellen abzielt.

Frühere Studien zeigten, dass eine Therapie mit Rituximab, einem unmarkierten Anti-CD20-Antikörper, beim multiplen Myelom wirksam sein könnte (Hussein et al. 1999, Treon et al., 2002).

In dieser Studie schlagen wir vor, eine Therapie mit Bexxar, einem radioaktiv markierten Anti-CD20-Antikörper, anzuwenden. Das Bexxar Therapeutic Regime besteht aus dem murinen Anti-CD20-monoklonalen Antikörper Tositumomab und Jod-I-131-Tositumomab. Jod I 131 Tositumomab ist ein radiojodiertes Derivat von Tositumomab, das kovalent an Jod-131 gebunden wurde.

Wir stellten die Hypothese auf, dass radioaktiv markierte Anti-CD20-Antikörper wirksamer sind als unmarkierte Antikörper (d. h. Rituximab) bei der Eradikation hochgradig strahlenempfindlicher Myelomzellen, ähnlich wie beim Non-Hodgkin-Lymphom (Horning et al., 2000; Davis et al., 2001; Flinn et al., 2001; Witzig et al., 2002). Es wird vermutet, dass die höhere Wirksamkeit von radioaktiv markierten Anti-CD20-Antikörpern im Vergleich zu unmarkierten Antikörpern auf einen "Kreuzfeuereffekt" zurückzuführen ist, da die Strahlung nicht nur an Zielzellen, sondern auch an benachbarte Zellen, sowohl exprimierende als auch nicht-exprimierende, abgegeben wird CD20 (Vose et al., 1999). Im vorgeschlagenen Design werden wir Bexxar nach Abschluss einer ersten Chemotherapie bei neu diagnostizierten Patienten oder einer Salvage-Chemotherapie anwenden, vorausgesetzt, dass die Patienten zumindest teilweise auf die vorherige Therapie ansprechen (d. h. > 50 % Reduktion der Tumormasse) und erreichen ein Plateau ihres Ansprechens auf eine vorherige Therapie. Durch die Verwendung von Patienten in einer Phase stabiler Erkrankung haben wir eine bessere Chance, die Wirkung der Radioimmuntherapie gegen CD20+-Zellen zu beobachten, die eine Minderheit aller bösartigen Zellen darstellen. Darüber hinaus werden wir die Auswirkungen der Bexxar-Therapie auf klonogene Myelomzellen unter Verwendung von klonogenen Assays, wie in Methoden beschrieben, bewerten.

Wir gehen davon aus, dass die Mehrheit der neu diagnostizierten Patienten für eine autologe Stammzelltransplantation als Teil der Standardtherapie des Myeloms (NCCN-Richtlinien 2004) geeignet ist und anschließend zu einer autologen Stammzelltransplantation übergeht, wenn, wie angenommen, die Bexxar-Behandlung das Potenzial hat, klonogene Myelomstammzellen zu eliminieren; Stammzellen, die nach der Behandlung mit Bexxar gesammelt wurden, sollten von neu besiedelten Myelomzellen befreit werden. Daher kann diese Kombination aus Chemotherapie und gezielter Therapie gegen klonogene Zellen das Potenzial haben, Myelomklone zu eliminieren. Obwohl Stammzellentnahmen und autologe Stammzelltransplantationen in der Vergangenheit ohne offensichtliche Schwierigkeiten bei Patienten eingesetzt wurden, die mit Anti-CD20-Radiokonjugaten behandelt wurden (Ratanatharatorn et al., 2001; Kaminski et al., 2001; Ansell et al., 2002), planen wir zur Entnahme von Backup-Stammzellen vor der Behandlung mit Bexxar, um in den unwahrscheinlichen Fällen, in denen die Entnahme von Stammzellen nach Bexxar fehlschlägt, mit der Standard-Stammzelltransplantation fortfahren zu können. Anti-CD20-Radioimmuntherapie wurde früher in Kombination mit Chemotherapie ohne zusätzliche Toxizität verwendet (Emmanoulides et al., 2001; Gregory et al., 2001, Press et al., 2003).

Radioimmuntherapie von B-Zell-Malignomen:

Radiomarkierte monoklonale Antikörper sind aus den folgenden Gründen bei der Behandlung von bösartigen B-Zell-Erkrankungen wirksam: B-Lymphozyten, Lymphom- und Myelomzellen sind von Natur aus empfindlich gegenüber Strahlentherapie (Parker et al., 1980); die lokale Emission ionisierender Strahlung durch radioaktiv markierte Antikörper kann Zellen mit oder ohne Zielantigen in unmittelbarer Nähe des gebundenen Antikörpers abtöten; und durchdringende Strahlung kann das Problem des eingeschränkten Zugangs bei voluminösen oder schlecht vaskularisierten Tumoren vermeiden.

Frühe Untersuchungen von therapeutischen radioaktiv markierten Antikörpern für B-Zell-Lymphom wurden mit iodierten Antikörpern durchgeführt (Press et al., 1989; Kaminski et al., 1993; Wahl et al., 1994; Press et al., 1995). Derzeit sind zwei Behandlungsschemata zur Behandlung von rezidiviertem/refraktärem und transformiertem follikulärem Lymphom zugelassen. Das Bexxar-Behandlungsschema umfasst den murinen Anti-CD20-Antikörper Tositumomab, der mit Jod I 131 jodiert ist. Der wichtigste Anti-Tumor-Effekt kommt von hochenergetischen Beta-Partikeln, die von I 131 emittiert werden. Darüber hinaus emittiert I 131 auch niederenergetische Gammastrahlung, die Gammakameramessungen und die Berechnung der individuellen Dosis des radioaktiven Tracers für einen bestimmten Patienten während der Therapiephase ermöglicht (siehe unten). In Zevalin ist ein muriner Anti-CD20-Antikörper Ibritumomab kovalent an 90Yttrium (90Y) gebunden, das ein reiner Betastrahler ist. Das Fehlen von Gammastrahlung von 90Y lässt keine dosimetrischen Bewertungen zu, und für alle Patienten wird basierend auf ihrem Gewicht eine feste Zevalin-Dosis verwendet. Dies kann bei manchen Patienten möglicherweise zu einer Unter- oder Überdosierung führen.

Neben der Behandlung des follikulären Lymphoms untersuchen laufende Studien die Möglichkeit der Behandlung anderer bösartiger B-Zell-Erkrankungen entweder mit Bexxar oder Zevalin. Insbesondere die Anti-CD20-Radioimmuntherapie scheint als Teil der Behandlung des Mantelzell-Lymphoms, des großzelligen Lymphoms und der Waldenstrom-Makroglobulinämie sehr vielversprechend zu sein.

Jod I 131 Tositumomab

Hintergrund:

Tositumomab ist ein muriner IgG2a-Lambda-monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen gerichtet ist, das auf der Oberfläche von normalen und malignen B-Lymphozyten gefunden wird. Tositumomab wird in einer antibiotikafreien Kultur von Säugetierzellen hergestellt und besteht aus zwei murinen Gamma-2a-Schwerketten mit jeweils 451 Aminosäuren und zwei Lambda-Leichtketten mit jeweils 220 Aminosäuren. Das ungefähre Molekulargewicht von Tositumomab beträgt 150 kD. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Tositumomab nach Bindung an das CD20-Antigen Apoptose induzieren kann. Darüber hinaus induziert Tositumomab eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und eine komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität (CDC). Jod I 131 Tositumomab ist ein radiojodiertes Derivat von Tositumomab, das kovalent an Jod-131 gebunden wurde. Ungebundenes Radiojod und andere Reaktanten wurden durch chromatographische Reinigungsschritte entfernt. Dieses Mittel erzeugt seine zytotoxische Wirkung durch die Antitumorwirkungen ionisierender Strahlung sowie die direkteren Antitumorwirkungen des Antikörpers. Das Ziel der Behandlung mit Jod I 131 Tositumomab ist die selektive Abgabe der Strahlentherapie an strahlenempfindliche bösartige Zellen, wodurch die Toxizität für die normalen Organe minimiert wird.

Klinische Erfahrung mit Bexxar:

Das Dosierungsschema und die maximal verträgliche Dosis von Bexxar wurden in einer monozentrischen Phase-I/II-Studie festgelegt, die an der University of Michigan durchgeführt wurde (Kaminski et al., 2000). Die RIT-II-001-Studie umfasste 47 Patienten und wurde entwickelt, um die in Michigan entwickelte Dosierungsmethodik zu validieren (Vose et al., 2000). In der RIT-II-002-Studie wurden 78 Patienten randomisiert, um entweder das Regime mit Tositumomab und I 131 -Tositumomab oder das unmarkierte Tositumomab zu erhalten, um den Mehrwert der Radionuklidkomponente zu bestimmen (Davis et al., 2001). Patienten, die im Arm mit radioaktiv markierten Antikörpern behandelt wurden, zeigten eine höhere Gesamtansprechrate (OR = 55 % gegenüber 19 %) und eine vollständige Ansprechrate (CR = 33 % gegenüber 8 %). In die Studie RIT-II-004 wurden 60 Patienten mit Chemotherapie-refraktärer Erkrankung (kein Ansprechen oder Ansprechen, das weniger als 6 Monate auf die letzte erhaltene Chemotherapie anhielt) aufgenommen, um die Wirksamkeit des Bexxar-Therapieschemas bei dieser Patientenpopulation zu bewerten (Kaminski et al., 2001 ). Die Anzahl der Patienten, die eine längere Ansprechdauer auf Bexxar erreichten, war etwa 5-mal höher als die Anzahl der Patienten, die eine längere Dauer der Chemotherapie hatten (p < 0,001). Darüber hinaus erreichten mit Bexxar behandelte Patienten eine höhere Rate des Gesamtansprechens (OR) (47 % vs. 12 %) und eine Rate des vollständigen Ansprechens (CR) (20 % vs. 2 %) als Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Zusammenfassend zeigten alle 4 ersten Studien, einschließlich der Phase-I/II-Studie, hohe Ansprechraten und Ansprechdauer bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem niedriggradigem oder follikulärem Lymphom, einschließlich transformiertem follikulärem Lymphom, die zuvor mit Chemotherapie behandelt wurden. Am bemerkenswertesten ist, dass Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichten, oft eine besonders lange Dauer des Ansprechens erlebten, die Jahre dauerte. In Anerkennung der bemerkenswerten Aktivität genehmigte die FDA am 3. Januar 2005 eine erweiterte Indikation für das Bexxar Therapeutic Regimen.