多発性骨髄腫に対するヨード I 131 トシツモマブによる地固め療法の臨床試験

多発性骨髄腫は、米国の血液悪性腫瘍で 2 番目にランクされています (Munshi et al., 2001)。 治療可能な選択肢がないため、早期疾患の患者は通常、疾患が進行するか症状が現れるまで治療せずに観察されます。

大多数の患者は最初の化学療法に反応しますが、すべての治療を受けた患者は、その後の化学療法の各コースの後に、より短い寛解を繰り返し再発します (Rajkumar et al., 2002a)。 初期治療に最も一般的に使用されるレジメンには、約 50% の患者で寛解を誘導するメルファランとプレドニゾン (MP) (Alexanian et al., 1969)、VAD-ビンクリスチン、アドリアマイシン、およびデキサメタゾンが含まれ、応答率は 50% の範囲である (Salmonら、1994; Barlogie et al., 1984; Alexanian et al., 1986)、デキサメタゾンパルス、および最近導入されたサリドマイドとデキサメタゾンの組み合わせ (Rajkumar et al., 2002b; Weber et al., 2003)。 これらすべてのレジメンの奏効率は同等です。 サリドマイドとデキサメタゾンの併用療法がデキサメタゾンパルス療法よりも優れた奏効率を示した最近の報告を除いて (Rajkumar et al., 2004)、他の複数の比較研究では、全生存期間に関してこれらのレジメンのいずれの優位性も示されませんでした。 これらのレジメンのいずれかに対する完全奏効が観察されることはめったにありません (< 5%)。 初期治療を完了した患者は、通常、自家幹細胞移植による高用量化学療法に進みます。 あるいは、患者は維持療法を受けるか、観察することができます。 高用量のプレドニゾンを 1 日おきに投与した 1 つの研究 (Berenson et al., 2002) を除いて、維持が疾患の自然史に影響を与えるという説得力のある証拠は存在しません (Kyle, 2002; The Myeloma Trialists' Collaborative Group, 2001)。

大量化学療法は、多発性骨髄腫の地固めとして多くの研究者によって使用されてきました (Barlogie et al., 1986; Cunningham et al., 1994; Harousseau et al., 1995)。 フランスの骨髄腫インターグループ (IFM 90) が実施した無作為化試験では、初回治療後に大量化学療法と自家幹細胞移植 (ASCT) による治療を行うと、無イベント生存期間 (中央値 28 か月対 18 か月) と全生存期間が有意に長くなるという証拠が得られました。 (57 か月対 42 か月) 従来の化学療法と比較した場合 (Attal et al., 1996)。 自家移植の利点は、あらゆる年齢の患者に見られました (Siegel et al., 1999)。 最近では、英国での大規模無作為研究から同様の結果が報告されました (Childs et al., 2003)。 これらの研究に基づいて、移植に適格な患者では、高用量治療による初期治療の強化とそれに続く ASCT が標準治療と見なされます (NCCN ガイドライン 2004)。 ただし、ASCT は、ASCT を完了した患者の 20 ～ 30% で観察される完全奏効 (CR) を達成した患者でも治癒的ではありません。 悪性骨髄腫細胞による自家幹細胞コレクションの汚染は、何らかの役割を果たしている可能性があります。 この考えを支持するように、同系骨髄移植は、ASCT で見られるものよりも良好で持続的な転帰を示しました (Gahrton et al., 1999)。 自家幹細胞移植が失敗するもう 1 つの理由は、大量化学療法による骨髄腫クローンの根絶が効果的でないことです。 悪性クローンをより効果的に排除するために、一部の研究者は強化された治療法を開発しました。 タンデム ASCT を含む一連の治療を含むトータル セラピーを使用すると、改善された結果が報告されています (Barlogie et al., 1999, Barlogie et al., 2004)。 治療の強化が転帰を改善するという考えは、最近の無作為化研究で検証されており、タンデム自家幹細胞移植による初期治療の強化は、応答の改善された持続時間と全体的に測定されるように、単一の自家幹細胞移植による強化よりも優れていることが示されました。生存（Attal at al、2003）。 ASCT とは対照的に、同種異系幹細胞移植は、移植片対骨髄腫効果の利点だけでなく、悪性細胞を含まない幹細胞製品を提供できます。

しかし、初期の同種骨髄移植研究では非常に高い 1 年死亡率 (30 ～ 60%) が報告されており、無病生存率は患者のわずか 15 ～ 30% であり、ASCT と比較して優れた生存率はありません (Bensinger et al., 1996; Bjorkstrand et al., 1996; Barlogie et al., 1995)。 非骨髄破壊的コンディショニング療法による同種異系移植を含む最近の研究では、より有望な結果が得られています (Reynolds et al., 2001; Badros et al., 2002)。 最近、ASCT とそれに続く非骨髄破壊的同種幹細胞移植を組み合わせた治療は、非常に有望な結果を示し、CR 率が 55 ～ 60% の範囲で改善されました (Kroger et al., 2002; Maloney et al. 、2003）。 このアプローチを使用して改善された応答が生存率の増加につながるかどうかを判断するには時期尚早です.

新たなデータは、CR またはほぼ CR (nCR) を達成することで、より持続的な寛解とより長い生存が得られることを示唆しています。 フランスの無作為化研究 IMG90 で治療を受けた患者の長期転帰に関する最近の分析は、少なくとも非常に良好な部分奏効または完全奏効を達成した患者が最も長く生存したことを明確に示しています (Harousseau, 2003)。 7 年で、患者の 60% がグループで生存しており、CR またはほぼ CR を達成しました。 対照的に、PR を超えるが CR 未満または CR に近い患者のグループでは、30% のみが生存し、PR 未満の患者では生存者は 1 人もいませんでした。 最近、同種幹細胞移植を受けた患者について同様の結果が報告されています (Corradini et al., 2003)。 初期治療に対する CR と移植前の CR が全体的な転帰に同様の影響を与えるかどうかは明らかではありません。 特定の移植アプローチに関係なく、生存曲線はプラトーにならず、強化療法の方法に関係なく、おそらく化学療法抵抗性のクローン原性骨髄腫細胞の残存集団が持続するため、すべての患者が再発することが予想されます。

再発または治療に難治性の患者については、標準治療についての合意はありません (Anderson et al., 2002; Kyle, 2002)。 治療の選択肢には、サルベージ化学療法、自家幹細胞移植（以前に行われていない場合、または2回目の移植として）、または同種異系幹細胞移植、完全または低強度が含まれます（Kyle、2002）. サルベージ化学療法は、臨床現場で最も広く使用されています。 さまざまなサルベージ レジメンの中で、単剤療法と併用療法の両方が適用されています。 パルス療法として投与されるデキサメタゾンまたは他のステロイドによる単剤療法は、35～40%の範囲の反応をもたらした(Alexanian et al., 1983; Gertz et al., 1995)。 単剤として使用されたサリドマイドは、この患者集団で 32% の反応率を示しました (Singhal et al., 1999)。 最近では、単剤としての VELCADE は、少なくとも最小限の反応を誘発しました (つまり、 厳格な SWOG 基準を使用した場合、再発/難治性多発性骨髄腫患者の 35% でモノクローナルタンパク質が 25% 以上減少し、59% の患者で少なくとも疾患が安定しました (Richardson et al., 2003)。 併用療法は歴史的に、より高い反応率を示しています。 VAD は、アルキル化剤に抵抗性の患者における効果的なレジメンとして実証されており、奏効率は 60% です (Lokhorst et al., 1989)。 Doxil、ビンクリスチン、およびデキサメタゾンによる DVd と呼ばれる同様のレジメンは、同等の有効性と許容可能な毒性を示しました (Hussein et al., 2002; Rifkin et al., 2004)。 VELCADE、サリドマイド、および Revlimid (サリドマイドの類似体) の組み合わせを含む新しい組み合わせは有望であり、未発表の別の会議からの報告によると、より高い応答率と完全寛解を誘発できるようです (Agarwal et al, 2003; Orlowski et al. al., 2003; Richardson et al., 2003; Richardson et al., 2004)。

クローン原性多発性骨髄腫細胞:

骨髄腫は、骨髄における悪性形質細胞の蓄積を特徴としています。 悪性形質細胞は増殖能が低いことが多くの観察で示され、骨髄腫の悪性細胞集団の大部分は、正常な形質細胞と同様に最終分化した形質細胞であると考えられています (Barlogie et al., 1989)。 これらの最終分化した悪性形質細胞が自己再生できるかどうかは不明です。 過去 10 年間に、多発性骨髄腫は他の悪性腫瘍と同様に、異種の悪性細胞集団で構成されている可能性があることがいくつかの研究で示されました (Bakkus et al., 1994; Billadeau et al., 1996)。

クロノタイプ研究では、骨髄腫患者の血液サンプル中に循環 B 細胞集団が同定され (Bergsagel et al., 1995; Chen および Epstein, 1996)、骨髄悪性形質細胞 (Pilarskiら、1996 年、Szczepek ら、1998 年）。 さらなる研究により、骨髄腫クローンの進化に関するさらなる洞察が得られ、骨髄腫におけるクローン細胞集団の不均一性の概念が支持されました (Taylor et al., 2002)。 骨髄腫クローンの B 細胞成分は、異種移植マウスでクローン原性を示すようでした (Pilarski et al., 2000; Reiman et al., 2001)。 さらに、B 細胞表現型を有するクロノタイプ細胞は CD19+/CD20+ 抗原を発現し、高用量化学療法を含む治療後に持続する疾患の貯蔵庫を表している可能性があります (Kiel et al., 1999; Rottenburger et al., 1999; Pilarski et al., 2002)。

骨髄腫細胞の大部分は、最終分化した形質細胞の高度に特異的な表面抗原である CD138 を発現しますが、これは高度に増殖する正常な形質芽細胞および初期段階の B 細胞には存在しません (Jego et al., 2001)。 これらの観察に基づいて、クローン原性骨髄腫細胞は CD138 発現を欠いているはずであるという仮説が立てられました。 骨髄腫細胞株および原発性骨髄腫患者サンプルから単離された細胞の CD138+ および CD138- サブセットを使用して、Matsui et al. (2004) は、すべての骨髄腫細胞のごく一部のみが CD138 表現型を有することを示しました (<5%)。 ただし、CD138- のみがクローン原性の可能性を持っています。これは、メチルセルロースでのコロニー形成アッセイおよび NOD/SCID マウスへの移植後に示されています。 さらに、これらの細胞は CD19 および CD20 を含む B 細胞抗原を発現し、それらの増殖は CD20 抗原に対する抗体であるリツキシマブによる in vitro 処理によって阻害される可能性があります (Matsui et al., 2004)。

骨髄腫における抗 CD20 療法の理論的根拠:

骨髄腫のクローン原性細胞が CD20 を発現するという最近の観察 (Kiel et al, 1999, Rottenburger et al, 1999) と、それらの増殖が抗 CD20 抗体であるリツキシマブによって in vitro で阻害される可能性があるという最近の観察 (Matsui et al, 2004) は、理論的根拠を提供します。骨髄腫患者に CD20 を標的とした治療法を使用するため。 さらに、CD19+/CD20+クロノタイプ細胞は、CD19-/CD20-細胞よりも、幹細胞移植による高用量療法を含む骨髄腫で一般的に使用される化学療法レジメンに対して難治性が高いようです (Kiel et al., 1999, Rottenburger et al., 1999)。 したがって、CD20+による骨髄腫の治療は、化学療法抵抗性のクローン原性骨髄腫細胞を標的とすることにより、化学療法を補完します。

以前の研究では、標識されていない抗 CD20 抗体であるリツキシマブによる治療が多発性骨髄腫で有効である可能性があることが示されました (Hussein et al. 1999, Treon et al., 2002)。

この研究では、放射性標識抗 CD20 抗体である Bexxar による治療を適用することを提案します。 Bexxar 治療レジメンは、マウス抗 CD20 モノクローナル抗体 Tositumomab と Iodine I 131 Tositumomab で構成されています。 ヨウ素 I 131 トシツモマブは、ヨウ素 131 に共有結合したトシツモマブの放射性ヨウ素誘導体です。

放射性標識抗 CD20 抗体は、標識されていない抗体よりも有効であるという仮説を立てました (つまり、 これは、非ホジキンリンパ腫で観察されたものと同様です (Horning et al., 2000; Davis et al., 2001 Flinn et al., 2001; Witzig et al., 2002)。 非標識抗体と比較した場合、放射性標識抗 CD20 抗体の有効性が高いのは、放射線が標的細胞だけでなく、発現している細胞と発現していない細胞の両方に隣接する細胞にも送達されるため、「クロスファイア効果」による可能性があると推定されます。 CD20 (Vose et al, 1999)。 提案された設計では、患者が以前の治療に対して少なくとも部分的な反応を達成した場合 (すなわち、 > 腫瘍量が 50% 減少)、以前の治療に対する反応がプラトーに達している。 病状が安定している患者を使用することで、すべての悪性細胞の少数を代表する CD20+ 細胞に対する放射免疫療法の効果を観察するより良い機会が得られます。 さらに、「方法」で説明されているクローン原性アッセイを使用して、クローン原性骨髄腫細胞に対する Bexxar 療法の影響を評価します。

新たに診断された患者の大多数は、骨髄腫の標準治療の一環として自家幹細胞移植に適格であり、その後、骨髄腫の標準治療の一環として自家幹細胞移植に進むと予想されます (NCCN ガイドライン 2004)。 Bexxar 治療後に収集された幹細胞は、再増殖中の骨髄腫細胞を枯渇させる必要があります。 したがって、この化学療法とクローン形成細胞に対する標的療法の組み合わせは、骨髄腫クローンを排除する可能性があります。 幹細胞収集と自家幹細胞移植は、過去に抗CD20放射性複合体で治療された患者に明らかな問題なく使用されてきましたが（Ratanatharatorn et al、2001; Kaminski et al、2001; Ansell et al、2002）、私たちは計画していますBexxar による治療の前に予備の幹細胞を収集し、Bexxar 後の幹細胞の収集に失敗する可能性が低い場合に標準的な幹細胞移植を続行できるようにします。 抗CD20放射免疫療法は、以前は追加の毒性なしで化学療法と組み合わせて使用​​されていました（Emmanoulides et al、2001; Gregory et al、2001、Press et al、2003）。

B細胞悪性腫瘍の放射免疫療法：

放射性標識モノクローナル抗体は、以下の理由で B 細胞悪性腫瘍の治療に効果的です。放射性標識抗体による電離放射線の局所放出は、結合した抗体に近接した標的抗原の有無にかかわらず細胞を殺す可能性があります。また、透過放射線は、かさばる腫瘍や血管新生が不十分な腫瘍へのアクセスが制限されるという問題を回避する可能性があります。

B細胞リンパ腫の治療用放射性標識抗体の初期の調査は、ヨウ素化抗体を使用して行われました（Press et al、1989; Kaminski et al、1993; Wahl et al、1994; Press et al、1995）。 現在、再発/難治性および形質転換濾胞性リンパ腫の治療に 2 つの治療レジメンが承認されています。 Bexxar 治療レジメンには、ヨウ素 I 131 でヨウ素化されたマウス抗 CD20 抗体トシツモマブが含まれます。 主な抗腫瘍効果は、I 131 から放出される高エネルギー ベータ粒子によるものです。 さらに、I 131 は低エネルギー ガンマ線も放出しているため、ガンマ カメラ測定と、治療段階での特定の患者の放射性トレーサーの個別化された線量の計算が可能です (下記参照)。 Zevalin では、マウスの抗 CD20 抗体であるイブリツモマブが、純粋なベータエミッターである 90 イットリウム (90Y) に共有結合されています。 90Y からのガンマ線の欠如は、線量評価を可能にせず、体重に基づいてすべての患者に固定用量の Zevalin が使用されます。 これにより、一部の患者の投与量が不足または過剰になる可能性があります。

濾胞性リンパ腫の治療に加えて、進行中の研究では、他の B 細胞性悪性腫瘍の Bexxar または Zevalin による治療の可能性を探っています。 特に、抗 CD20 放射免疫療法は、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、およびワルデンシュトレーム マクログロブリン血症の治療の一部として非常に有望であると思われます。

ヨウ素 I 131 トシツモマブ

バックグラウンド：

トシツモマブは、正常および悪性 B リンパ球の表面に見られる CD20 抗原に対するマウス IgG2a ラムダモノクローナル抗体です。 トシツモマブは、哺乳動物細胞の抗生物質を含まない培養で産生され、それぞれ 451 アミノ酸の 2 つのマウスガンマ 2a 重鎖と、それぞれ 220 アミノ酸の 2 つのラムダ軽鎖で構成されています。 トシツモマブのおおよその分子量は 150 kD です。 In vitro 研究では、CD20 抗原に結合すると、トシツモマブがアポトーシスを誘導できることが実証されています。 さらに、トシツモマブは、抗体依存性細胞傷害 (ADCC) および補体依存性細胞傷害 (CDC) を誘導します。 ヨウ素 I 131 トシツモマブは、ヨウ素 131 に共有結合したトシツモマブの放射性ヨウ素誘導体です。 未結合の放射性ヨウ素およびその他の反応物は、クロマトグラフィー精製ステップによって除去されています。 この薬剤は、電離放射線の抗腫瘍効果と、抗体のより直接的な抗腫瘍効果によって細胞傷害効果を生み出します。 ヨウ素 I 131 トシツモマブによる治療の目標は、放射線感受性の悪性細胞に放射線療法を選択的に送達し、正常臓器への毒性を最小限に抑えることです。

Bexxar 臨床経験:

Bexxar の投与レジメンと最大許容量は、ミシガン大学で実施された第 I/II 相単一施設研究で確立されました (Kaminski et al, 2000)。 RIT-II-001 試験には 47 人の患者が含まれ、ミシガン州で開発された投薬方法論を検証するように設計されました (Vose et al, 2000)。 RIT-II-002 試験では、放射性核種成分の付加価値を決定するために、78 人の患者を無作為にトシツモマブと I131-トシツモマブのレジメンまたは非標識のトシツモマブのいずれかに割り当てました (Davis et al, 2001)。 放射性標識抗体群で治療を受けた患者は、より高い全奏効率 (OR = 55% 対 19%) と完全奏効率 (CR = 33% 対 8%) を示しました。 RIT-II-004 研究では、この患者集団における Bexxar 治療レジメンの有効性を評価するために、化学療法抵抗性疾患 (反応がない、または最後に受けた化学療法に対して 6 か月未満持続する反応) を有する 60 人の患者が登録されました (Kaminski et al, 2001)。 ）。 Bexxar に対してより長い期間の反応を達成した患者の数は、化学療法に対してより長い期間の反応を示した患者の数よりも約 5 倍高かった (p < 0.001)。 さらに、Bexxar で治療された患者は、化学療法で治療された患者よりも高い全奏効率 (OR) 率 (47% 対 12%) と完全奏効 (CR) 率 (20% 対 2%) を達成しました。 要約すると、第 I/II 相試験を含む 4 つの初期研究すべてで、再発または難治性の低悪性度または濾胞性リンパ腫 (化学療法で治療済みの形質転換濾胞性リンパ腫を含む) の患者で高い奏効率と奏効期間が示されました。 最も注目に値するのは、完全奏効を達成した患者は、何年にもわたる特に長い奏効期間を経験することが多かったことです。 顕著な活動が認められ、FDA は 2005 年 1 月 3 日に Bexxar 治療レジメンの適応拡大を承認しました。