Klinische proef van consolidatiebehandeling met jodium I 131 Tositumomab voor multipel myeloom

Multipel myeloom staat op de tweede plaats in hematologische maligniteiten in de Verenigde Staten (Munshi et al., 2001). Omdat er geen geneesbare optie bestaat, worden patiënten met een ziekte in een vroeg stadium meestal zonder behandeling geobserveerd totdat de ziekte vordert of symptomen optreden.

De meerderheid van de patiënten zal reageren op initiële chemotherapie, maar alle behandelde patiënten vallen herhaaldelijk terug met kortere remissies na elke volgende chemokuur (Rajkumar et al., 2002a). Regimes die het meest worden gebruikt voor initiële therapie zijn melfalan en prednison (MP), die bij ongeveer 50% van de patiënten remissie induceren (Alexanian et al., 1969), VAD-vincristine, adriamycine en dexamethason met responspercentages in het bereik van 50% (Salmon et al., 1994; Barlogie et al., 1984; Alexanian et al., 1986), dexamethasonpulsen en meer recentelijk geïntroduceerde combinaties van thalidomide met dexamethason (Rajkumar et al., 2002b; Weber et al., 2003). Al deze regimes hebben vergelijkbare responspercentages. Met uitzondering van het recente rapport, dat een superieur responspercentage liet zien op de combinatie van thalidomide met dexamethason versus dexamethason-pulsen (Rajkumar et al., 2004), toonden meerdere andere vergelijkende onderzoeken geen superioriteit aan van een van deze regimes voor de algehele overleving. Volledige reacties op een van deze regimes worden niet vaak waargenomen (< 5%). Patiënten die de initiële therapie voltooien, gaan gewoonlijk over op hoge dosis chemotherapie met ondersteuning voor autologe stamceltransplantatie. Als alternatief kunnen patiënten op een onderhoudsregime worden geplaatst of kunnen ze worden geobserveerd. Met uitzondering van één studie met om de dag een hoge dosis prednison (Berenson et al., 2002), bestaat er geen overtuigend bewijs dat onderhoud het natuurlijk beloop van de ziekte beïnvloedt (Kyle, 2002; The Myeloma Trialists' Collaborative Group, 2001).

Hoge dosis chemotherapie is door een aantal onderzoekers gebruikt als consolidatie bij multipel myeloom (Barlogie et al., 1986; Cunningham et al., 1994; Harousseau et al., 1995). Een gerandomiseerde studie uitgevoerd door de Franse Myeloma Intergroup (IFM 90) leverde bewijs dat behandeling met hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT) na initiële therapie resulteert in een significant langere gebeurtenisvrije overleving (mediaan 28 vs. 18 maanden) en totale overleving (57 versus 42 maanden) in vergelijking met conventionele chemotherapie (Attal et al., 1996). Het voordeel van autotransplantatie werd waargenomen bij patiënten van alle leeftijden (Siegel et al., 1999). Meer recent werden vergelijkbare resultaten gerapporteerd uit een grote gerandomiseerde studie in Groot-Brittannië (Childs et al., 2003). Op basis van deze onderzoeken wordt bij patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie, consolidatie van de initiële therapie met een hoge dosis therapie gevolgd door ASCT beschouwd als een standaardbehandeling (NCCN-richtlijnen 2004). ASCT is echter niet genezend, zelfs niet bij patiënten die een complete respons (CR) bereiken, wat wordt waargenomen bij 20-30% van de patiënten die ASCT hebben voltooid. Besmetting van autologe stamcelverzameling met kwaadaardige myeloomcellen kan een rol spelen. Ter ondersteuning van dit idee lieten syngene beenmergtransplantaties betere en duurzamere resultaten zien dan die met ASCT (Gahrton et al., 1999). Een andere reden voor het mislukken van autologe stamceltransplantatie is de ondoelmatige uitroeiing van de myeloomkloon met hoge dosis chemotherapie. In een poging om kwaadaardige klonen effectiever te elimineren, ontwikkelden sommige onderzoekers intensievere behandelingsregimes. Verbeterde resultaten zijn gemeld bij gebruik van Total Therapy, waarbij een reeks behandelingen wordt gebruikt, waaronder tandem-ASCT (Barlogie et al., 1999; Barlogie et al., 2004). Het idee dat intensivering van therapie de resultaten verbetert, is gevalideerd in een recent gerandomiseerd onderzoek, waaruit bleek dat consolidatie van initiële therapie met tandem autologe stamceltransplantatie superieur was dan consolidatie met enkelvoudige autologe stamceltransplantatie, gemeten aan de hand van een verbeterde responsduur en algehele overleving (Attal et al, 2003). In tegenstelling tot ASCT kan allogene stamceltransplantatie stamcelproducten opleveren die vrij zijn van kwaadaardige cellen, evenals het voordeel van het graft-versus-myeloom-effect.

Er werd echter een zeer hoge 1-jaars mortaliteit (30-60%) gemeld in vroege onderzoeken naar allogene beenmergtransplantatie, met ziektevrije overleving bij slechts 15-30% van de patiënten en geen superieure overleving in vergelijking met ASCT (Bensinger et al., 1996; Bjorkstrand et al., 1996; Barlogie et al., 1995). Meer recente studies, waaronder allogene transplantaties met niet-myeloablatieve conditioneringsregimes, leveren meer bemoedigende resultaten op (Reynolds et al., 2001; Badros et al., 2002). Onlangs toonde een gecombineerde behandeling met ASCT gevolgd door een niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie veelbelovende resultaten en verbeterde, hoewel nog steeds significante toxiciteit, met CR-percentages in het bereik van 55-60% (Kroger et al., 2002; Maloney et al. , 2003). Het is nog te vroeg om te bepalen of verbeterde reacties met behulp van deze aanpak zullen resulteren in een verhoogde overleving.

Opkomende gegevens suggereren dat het bereiken van CR of bijna CR (nCR) zal resulteren in duurzamere remissie en langere overleving. Recente analyse van langetermijnresultaten van patiënten die zijn behandeld in het gerandomiseerde Franse onderzoek IMG90 geeft duidelijk aan dat de langst overlevenden die patiënten zijn die op zijn minst een zeer goede gedeeltelijke of volledige respons bereiken (Harousseau, 2003). Na 7 jaar leefde 60% van de patiënten in een groep die CR of bijna CR bereikte. Daarentegen was in een groep patiënten die > PR bereikten maar minder dan CR of bijna CR slechts 30% in leven en van de patiënten die minder dan PR hadden, was er geen enkele in leven. Soortgelijke resultaten zijn onlangs gerapporteerd voor patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergingen (Corradini et al., 2003). Het is niet duidelijk of CR als reactie op initiële therapie en voorafgaand aan transplantatie een vergelijkbaar effect kan hebben op de algehele resultaten. Ongeacht de specifieke transplantatiebenadering, vlakken de overlevingscurven niet af en wordt verwacht dat alle patiënten terugvallen, ongeacht de intensiveringstherapie, mogelijk als gevolg van de persistentie van de resterende populatie van chemotherapie-resistente klonogene myeloomcellen.

Voor patiënten die een recidief hebben gehad of therapieongevoelig zijn, is er geen overeengekomen standaardbehandeling (Anderson et al., 2002; Kyle, 2002). Behandelingsopties omvatten salvage-chemotherapie, autologe stamceltransplantatie (indien niet eerder gedaan of als een tweede transplantatie), of allogene stamceltransplantatie, volledige of lage intensiteit (Kyle, 2002). Salvage-chemotherapie wordt het meest gebruikt in de klinische praktijk. Van een verscheidenheid aan reddingsregimes zijn zowel monotherapie als combinatietherapie toegepast. Monotherapie met dexamethason of andere steroïden, toegediend als pulstherapie, leverde respons op in het bereik van 35-40% (Alexanian et al., 1983; Gertz et al., 1995). Thalidomide als monotherapie vertoonde een responspercentage van 32% in deze patiëntenpopulatie (Singhal et al., 1999). Meer recent induceerde VELCADE als enkelvoudig middel ten minste minimale reacties (d.w.z. > 25% vermindering van monoklonaal eiwit) bij 35% van de patiënten en ten minste een stabilisatie van de ziekte bij 59% van de patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom volgens strikte SWOG-criteria (Richardson et al., 2003). Combinatietherapieën laten historisch gezien hogere responspercentages zien. VAD is aangetoond als een effectief regime bij patiënten die refractair zijn voor alkylerende middelen, met responspercentages van 60% (Lokhorst et al., 1989). Een soortgelijk regime, DVd genaamd, met Doxil, Vincristine en dexamethason, vertoonde een vergelijkbare werkzaamheid en aanvaardbare toxiciteit (Hussein et al., 2002; Rifkin et al., 2004). Nieuwere combinaties, waaronder combinaties van VELCADE, thalidomide en Revlimid (analoog van thalidomide) zijn veelbelovend en lijken in staat te zijn hogere responspercentages en volledige remissies te induceren volgens nog niet gepubliceerde rapporten van verschillende bijeenkomsten (Agarwal et al, 2003; Orlowski et al. al, 2003, Richardson et al, 2003; Richardson et al., 2004).

Klonogene multipel myeloomcellen:

Myeloom wordt gekenmerkt door een opeenhoping van kwaadaardige plasmacellen in het beenmerg. Talrijke waarnemingen gaven aan dat kwaadaardige plasmacellen een lage proliferatiecapaciteit hebben en er wordt aangenomen dat de overgrote meerderheid van de kwaadaardige celpopulatie in myeloom wordt vertegenwoordigd door terminaal gedifferentieerde plasmacellen, vergelijkbaar met hun normale tegenhangers (Barlogie et al., 1989). Het is onduidelijk of deze terminaal gedifferentieerde kwaadaardige plasmacellen in staat zijn tot zelfvernieuwing. In de afgelopen tien jaar hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat multipel myeloom, net als andere maligniteiten, kan bestaan ​​uit een heterogene populatie van kwaadaardige cellen (Bakkus et al., 1994; Billadeau et al., 1996).

Clonotypische studies identificeerden een populatie van circulerende B-cellen in bloedmonsters van patiënten met myeloom (Bergsagel et al., 1995; Chen en Epstein, 1996), die hetzelfde clonotypische CDR3-gebied delen als wordt gedetecteerd in de kwaadaardige plasmacellen van het beenmerg (Pilarski et al., 1996, Szczepek et al., 1998). Verdere studies leverden aanvullende inzichten op in de evolutie van de myeloomkloon die een idee van heterogeniteit van de populatie van klonale cellen in myeloom ondersteunt (Taylor et al., 2002). De B-celcomponent van de myeloomkloon bleek klonogeen te zijn in xenograft muizen (Pilarski et al., 2000; Reiman et al., 2001). Bovendien brengen clonotypische cellen met B-celfenotype CD19+/CD20+-antigenen tot expressie en kunnen ze een reservoir van ziekte vertegenwoordigen dat aanhoudt na therapie, waaronder hoge dosis chemotherapie (Kiel et al., 1999; Rottenburger et al., 1999; Pilarski et al., 2002).

De meeste myeloomcellen brengen CD138 tot expressie, een zeer specifiek oppervlakte-antigeen van terminaal gedifferentieerde plasmacellen, dat afwezig is op sterk proliferatieve normale plasmablasten en eerdere stadia van B-cellen (Jego et al., 2001). Op basis van deze waarnemingen werd verondersteld dat klonogene myeloomcellen CD138-expressie zouden missen. Met behulp van CD138+- en CD138--subsets van cellen geïsoleerd uit myeloomcellijnen en uit primaire myeloompatiëntmonsters, Matsui et al. (2004), toonden aan dat slechts een minderheid van alle myeloomcellen het CD138-fenotype heeft (<5%). Alleen CD138- hebben echter klonogeen potentieel, zoals aangetoond in kolonievormingstesten in methylcellulose en na transplantatie in NOD/SCID-muizen. Bovendien brengen deze cellen B-celantigenen tot expressie, waaronder CD19 en CD20 en hun groei zou kunnen worden geremd door in vitro behandeling met rituximab, een antilichaam gericht tegen CD20-antigeen (Matsui et al., 2004).

Rationale voor anti-CD20-therapie bij myeloom:

Recente waarnemingen dat klonogene cellen in myeloom CD20 tot expressie brengen (Kiel et al, 1999; Rottenburger et al, 1999) en dat hun groei in vitro zou kunnen worden geremd door rituximab, een anti-CD20-antilichaam (Matsui et al, 2004), biedt een grondgedachte voor het gebruik van CD20-gerichte therapie bij patiënten met myeloom. Bovendien lijken CD19+/CD20+ clonotypische cellen ongevoeliger te zijn dan CD19-/CD20-cellen voor veelgebruikte chemotherapieregimes bij myeloom, waaronder hogedosistherapie met stamceltransplantatie (Kiel et al., 1999; Rottenburger et al, 1999). Daarom zou CD20+ gerichte behandeling van myeloom chemotherapie aanvullen door zich te richten op chemoresistente klonogene myeloomcellen.

Eerdere studies toonden aan dat therapie met Rituximab, niet-gelabeld anti-CD20-antilichaam, actief zou kunnen zijn bij multipel myeloom (Hussein et al. 1999, Treon et al, 2002).

In deze studie stellen we voor om therapie toe te passen met Bexxar, een radioactief gemerkt anti-CD20-antilichaam. Bexxar Therapeutic Regimen is samengesteld uit het muriene anti-CD20 monoklonale antilichaam Tositumomab en Jodium I 131 Tositumomab. Jodium I 131 Tositumomab is een radioactief gejodeerd derivaat van Tositumomab dat covalent is gekoppeld aan jodium-131.

Onze hypothese was dat radioactief gemerkt anti-CD20-antilichaam effectiever zal zijn dan niet-gelabeld antilichaam (d.w.z. rituximab) bij de uitroeiing van zeer stralingsgevoelige myeloomcellen, vergelijkbaar met wat werd waargenomen bij non-Hodgkin-lymfoom (Horning et al., 2000; Davis et al, 2001 Flinn et al, 2001; Witzig et al, 2002). Aangenomen wordt dat een hogere werkzaamheid van radioactief gemerkt anti-CD20-antilichaam, in vergelijking met niet-gelabeld antilichaam, het gevolg kan zijn van het "crossfire-effect", aangezien de straling niet alleen wordt afgegeven aan doelcellen, maar ook aan naburige cellen, zowel tot expressie brengende als niet tot expressie brengende CD20 (Vose et al, 1999). In het voorgestelde ontwerp zullen we Bexxar toepassen na voltooiing van een initiële chemotherapiekuur voor nieuw gediagnosticeerde patiënten of een kuur met salvagechemotherapie, op voorwaarde dat patiënten ten minste een gedeeltelijke respons op eerdere therapie bereiken (d.w.z. > 50% vermindering van tumormassa) en bereiken een plateau van hun respons op eerdere therapie. Door patiënten in een periode van stabiele ziekte te gebruiken, hebben we een betere kans om de effecten van radio-immunotherapie tegen CD20+-cellen, die een minderheid van alle kwaadaardige cellen vertegenwoordigen, waar te nemen. Daarnaast zullen we de impact van Bexxar-therapie op klonogene myeloomcellen evalueren met behulp van klonogene assays zoals beschreven in Methoden.

We verwachten dat de meerderheid van de nieuw gediagnosticeerde patiënten in aanmerking zal komen en vervolgens zal overgaan tot autologe stamceltransplantatie als onderdeel van de standaardtherapie van myeloom (NCCN-richtlijnen 2004) als, zoals verondersteld, behandeling met bexxar het potentieel heeft om klonogene myeloomstamcellen te elimineren; stamcellen die na de bexxar-behandeling zijn verzameld, moeten ontdaan zijn van opnieuw bevolkende myeloomcellen. Daarom kan deze combinatie van chemotherapie en gerichte therapie tegen klonogene cellen mogelijk myeloomklonen elimineren. Hoewel stamcelcollecties en autologe stamceltransplantaties in het verleden zonder duidelijke problemen zijn gebruikt bij patiënten die werden behandeld met anti-CD20-radioconjugaten (Ratanatharatorn et al, 2001; Kaminski et al, 2001; Ansell et al, 2002), zijn we van plan om back-upstamcellen te verzamelen voorafgaand aan de behandeling met Bexxar, om door te gaan met de standaard stamceltransplantatie in de onwaarschijnlijke gevallen dat het verzamelen van stamcellen na Bexxar mislukt. Anti-CD20 radio-immunotherapie werd eerder gebruikt in combinatie met chemotherapie zonder bijkomende toxiciteit (Emmanoulides et al, 2001; Gregory et al, 2001, Press et al, 2003).

Radio-immunotherapie van B-cel maligniteiten:

Radioactief gemerkte monoklonale antilichamen zijn om de volgende redenen doeltreffend bij de behandeling van B-celmaligniteiten: B-lymfocyten, lymfoom- en myeloomcellen zijn inherent gevoelig voor radiotherapie (Parker et al, 1980); de lokale emissie van ioniserende straling door radioactief gemerkte antilichamen kan cellen doden met of zonder het doelantigeen in dichte nabijheid van het gebonden antilichaam; en doordringende straling kan het probleem van beperkte toegang tot omvangrijke of slecht gevasculariseerde tumoren voorkomen.

Vroege onderzoeken van therapeutisch radioactief gemerkte antilichamen voor B-cellymfoom werden uitgevoerd met gejodeerde antilichamen (Press et al, 1989; Kaminski et al, 1993; Wahl et al, 1994; Press et al, 1995). Momenteel zijn er twee behandelingsregimes goedgekeurd voor de behandeling van recidiverend/refractair en getransformeerd folliculair lymfoom. Het Bexxar-behandelingsregime omvat murine anti-CD20-antilichaam Tositumomab gejodeerd met jodium I 131. Het belangrijkste antitumoreffect is afkomstig van bètadeeltjes met hoge energie die worden uitgestoten door I 131. Bovendien zendt I 131 ook laagenergetische gammastraling uit, waardoor gammacamerametingen mogelijk zijn en de geïndividualiseerde dosis radioactieve tracer voor een bepaalde patiënt tijdens de therapeutische fase kan worden berekend (zie hieronder). In Zevalin is ibritumomab, een murine anti-CD20-antilichaam, covalent gekoppeld aan 90Yttrium (90Y), dat een zuivere bèta-emitter is. Gebrek aan gammastraling vanaf 90Y maakt dosimetrische beoordelingen niet mogelijk en voor alle patiënten wordt een vaste dosis Zevalin gebruikt op basis van hun gewicht. Dit kan bij sommige patiënten mogelijk leiden tot onder- of overdosering.

Naast de behandeling van folliculair lymfoom onderzoeken lopende onderzoeken de mogelijkheid van behandeling met Bexxar of Zevalin van andere B-cel maligniteiten. Met name anti-CD20-radioimmunotherapie lijkt veelbelovend als onderdeel van de behandeling van mantelcellymfoom, grootcellig lymfoom en Waldenström-macroglobulinemie.

Jodium I 131 Tositumomab

Achtergrond:

Tositumomab is een murine IgG2a lambda monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD20-antigeen, dat wordt aangetroffen op het oppervlak van normale en kwaadaardige B-lymfocyten. Tositumomab wordt geproduceerd in een antibioticavrije cultuur van zoogdiercellen en is samengesteld uit twee muriene gamma 2a zware ketens van elk 451 aminozuren en twee lichte lambdaketens van elk 220 aminozuren. Het geschatte molecuulgewicht van Tositumomab is 150 kD. In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat Tositumomab na binding aan het CD20-antigeen apoptose kan induceren. Bovendien induceert Tositumomab antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en complementafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (CDC). Jodium I 131 Tositumomab is een radioactief gejodeerd derivaat van Tositumomab dat covalent is gekoppeld aan jodium-131. Ongebonden radioactief jodium en andere reactanten zijn verwijderd door chromatografische zuiveringsstappen. Dit middel produceert zijn cytotoxische effect door de antitumoreffecten van ioniserende straling, evenals de meer directe antitumoreffecten van het antilichaam. Het doel van de behandeling met Jodium I 131 Tositumomab is het selectief toedienen van radiotherapie aan radiogevoelige kwaadaardige cellen, waardoor de toxiciteit voor de normale organen tot een minimum wordt beperkt.

Bexxar klinische ervaring:

Het doseringsregime en de maximaal getolereerde dosis Bexxar werden vastgesteld in een fase I/II single-center studie uitgevoerd aan de Universiteit van Michigan (Kaminski et al, 2000). De RIT-II-001-studie omvatte 47 patiënten en was ontworpen om de in Michigan ontwikkelde doseringsmethodologie te valideren (Vose et al, 2000). De RIT-II-002-studie randomiseerde 78 patiënten om ofwel het tositumomab- en I 131-tositumomab-regime of het niet-gelabelde tositumomab-regime te krijgen om de toegevoegde waarde van de radionuclidecomponent te bepalen (Davis et al, 2001). Patiënten die werden behandeld op de arm met radioactief gelabelde antilichamen vertoonden een hoger totaal responspercentage (OR = 55% vs. 19%) en een hoger percentage volledige respons (CR = 33% vs. 8%). Aan de RIT-II-004-studie namen 60 patiënten deel met chemotherapie-refractaire ziekte (geen respons of respons die minder dan 6 maanden aanhield op de laatste ontvangen chemotherapie) om de werkzaamheid van het Bexxar-therapeutisch regime bij deze patiëntenpopulatie te beoordelen (Kaminski et al, 2001 ). Het aantal patiënten dat langer op Bexxar reageerde, was ongeveer 5 keer hoger dan het aantal patiënten dat langer op chemotherapie reageerde (p < 0,001). Bovendien bereikten patiënten die met Bexxar werden behandeld een hoger percentage totale respons (OR) (47% vs. 12%) en percentage complete respons (CR) (20% vs. 2%) dan patiënten die werden behandeld met chemotherapie. Samenvattend toonden alle 4 de initiële onderzoeken, inclusief de fase I/II-studie, hoge responspercentages en responsduur bij patiënten met recidiverend of refractair laaggradig of folliculair lymfoom, waaronder getransformeerd folliculair lymfoom dat eerder was behandeld met chemotherapie. Het meest opmerkelijke was dat patiënten die een volledige respons bereikten, vaak een bijzonder lange responsduur van jaren ervoeren. Als erkenning voor opmerkelijke activiteit keurde de FDA op 3 januari 2005 een uitgebreide indicatie voor het Bexxar Therapeutic Regimen goed.