Ensaio Clínico do Tratamento de Consolidação com Iodo I 131 Tositumomabe para Mieloma Múltiplo

O mieloma múltiplo é classificado em segundo lugar em malignidades hematológicas nos Estados Unidos (Munshi et al., 2001). Como não existe nenhuma opção curável, os pacientes com doença em estágio inicial são normalmente observados sem tratamento até que a doença progrida ou os sintomas apareçam.

A maioria dos pacientes responderá à quimioterapia inicial, no entanto, todos os pacientes tratados recaem repetidamente com remissões mais curtas após cada ciclo subseqüente de quimioterapia (Rajkumar et al., 2002a). Os esquemas mais comumente usados ​​para terapia inicial incluem melfalano e prednisona (MP), que induzem remissão em aproximadamente 50% dos pacientes (Alexanian et al., 1969), VAD-vincristina, adriamicina e dexametasona com taxas de resposta na faixa de 50% (Salmon et al., 1994; Barlogie et al., 1984; Alexanian et al., 1986), pulsos de dexametasona e, mais recentemente, combinações introduzidas de talidomida com dexametasona (Rajkumar et al., 2002b; Weber et al., 2003). Todos esses regimes têm taxas de resposta comparáveis. Com exceção do relatório recente, que mostrou uma taxa de resposta superior à combinação de talidomida com dexametasona versus pulsos de dexametasona (Rajkumar et al., 2004), vários outros estudos comparativos não mostraram superioridade de nenhum desses regimes para sobrevida global. Respostas completas a qualquer um desses regimes são observadas com pouca frequência (< 5%). Os pacientes que completam a terapia inicial geralmente seguem para quimioterapia de alta dose com suporte de transplante autólogo de células-tronco. Alternativamente, os pacientes podem ser colocados em regime de manutenção ou podem ser observados. Exceto por um estudo com altas doses de Prednisona em dias alternados (Berenson et al., 2002), não existe evidência convincente de que a manutenção tenha impacto na história natural da doença (Kyle, 2002; The Myeloma Trialists' Collaborative Group, 2001).

A quimioterapia de alta dose tem sido usada como consolidação no mieloma múltiplo por vários investigadores (Barlogie et al., 1986; Cunningham et al., 1994; Harousseau et al., 1995). Um estudo randomizado conduzido pelo French Myeloma Intergroup (IFM 90) forneceu evidências de que o tratamento com altas doses de quimioterapia e transplante autólogo de células-tronco (ASCT) após a terapia inicial resulta em sobrevida livre de eventos significativamente mais longa (mediana de 28 x 18 meses) e sobrevida global (57 vs. 42 meses) se comparado à quimioterapia convencional (Attal et al., 1996). O benefício do autotransplante foi observado em pacientes de todas as idades (Siegel et al., 1999). Mais recentemente, resultados semelhantes foram relatados em um grande estudo randomizado na Grã-Bretanha (Childs et al., 2003). Com base nesses estudos, em pacientes elegíveis para transplante, a consolidação da terapia inicial com terapia de alta dose seguida de ASCT é considerada um padrão de atendimento (Diretrizes da NCCN 2004). No entanto, o ASCT não é curativo mesmo em pacientes que atingem a resposta completa (CR), o que é observado em 20-30% dos pacientes que completaram o ASCT. A contaminação da coleção de células-tronco autólogas com células de mieloma maligno pode desempenhar algum papel. Em apoio a essa noção, os transplantes de medula óssea singênica mostraram resultados melhores e mais duráveis ​​do que aqueles observados com ASCT (Gahrton et al., 1999). Outra razão para o fracasso do transplante autólogo de células-tronco é a erradicação ineficaz do clone de mieloma com altas doses de quimioterapia. Em um esforço para fornecer uma eliminação mais eficaz de clones malignos, alguns investigadores desenvolveram regimes de tratamento intensificados. Melhores resultados foram relatados usando a Terapia Total, que envolve uma sequência de tratamentos, incluindo ASCT em tandem (Barlogie et al., 1999, Barlogie et al., 2004). A noção de que a intensificação da terapia melhora os resultados foi validada em um recente estudo randomizado, que mostrou que a consolidação da terapia inicial com transplante autólogo de células-tronco em tandem foi superior à consolidação com transplante autólogo único de células-tronco, conforme medido por uma duração melhorada das respostas e sobrevivência (Attal et al, 2003). Em contraste com o ASCT, o transplante alogênico de células-tronco pode fornecer produtos de células-tronco livres de células malignas, bem como o benefício do efeito enxerto versus mieloma.

No entanto, mortalidade muito alta em 1 ano (30-60%) foi relatada em estudos iniciais de transplante alogênico de medula óssea, com sobrevida livre de doença em apenas 15-30% dos pacientes e sem sobrevida superior em comparação com ASCT (Bensinger et al., 1996; Bjorkstrand et al., 1996; Barlogie et al., 1995). Estudos mais recentes, incluindo transplantes alogênicos com regimes de condicionamento não mieloablativos, fornecem resultados mais encorajadores (Reynolds et al., 2001; Badros et al., 2002). Recentemente, um tratamento combinado com ASCT seguido por um transplante alogênico de células-tronco não mieloablativo mostrou resultados muito promissores e melhorou, embora ainda com toxicidade significativa, com taxas de CR na faixa de 55-60% (Kroger et al., 2002; Maloney et al. , 2003). É muito cedo para determinar se as respostas melhoradas usando essa abordagem resultarão em um aumento da sobrevida.

Dados emergentes sugerem que alcançar CR ou quase CR (nCR) resultará em remissão mais durável e sobrevida mais longa. Análises recentes de resultados de longo prazo de pacientes tratados no estudo francês randomizado IMG90 indicam claramente que os sobreviventes mais longos são aqueles pacientes que atingem pelo menos uma resposta parcial muito boa ou uma resposta completa (Harousseau, 2003). Aos 7 anos, 60% dos pacientes estavam vivos em um grupo que alcançou RC ou quase RC. Em contraste, em um grupo de pacientes que atingiram > PR, mas menos que CR ou próximo a CR, apenas 30% estavam vivos e entre os pacientes que tiveram menos que PR, nenhum estava vivo. Resultados semelhantes foram relatados recentemente para pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco (Corradini et al., 2003). Não está claro se a RC em resposta à terapia inicial e antes do transplante pode ter impacto semelhante nos resultados gerais. Independentemente da abordagem de transplante específica, as curvas de sobrevida não se estabilizam e espera-se que todos os pacientes recaiam, independentemente do método de terapia de intensificação, possivelmente devido à persistência da população residual de células de mieloma clonogênico resistentes à quimioterapia.

Para pacientes que tiveram recaídas ou são refratários à terapia, não existe um tratamento padrão acordado (Anderson et al., 2002; Kyle, 2002). As opções de tratamento incluem quimioterapia de resgate, transplante autólogo de células-tronco (se não feito anteriormente ou como um segundo transplante) ou transplante alogênico de células-tronco, total ou de baixa intensidade (Kyle, 2002). A quimioterapia de resgate é a mais utilizada na prática clínica. Entre uma variedade de regimes de resgate, tanto a monoterapia quanto a terapia combinada têm sido aplicadas. A monoterapia com Dexametasona ou outros esteróides administrados como pulsoterapia produziu respostas na faixa de 35-40% (Alexanian et al., 1983; Gertz et al., 1995). A talidomida usada como agente único mostrou uma taxa de resposta de 32% nessa população de pacientes (Singhal et al., 1999). Mais recentemente, VELCADE como agente único induziu pelo menos respostas mínimas (i.e. > 25% de redução na proteína monoclonal) em 35% dos pacientes e pelo menos uma estabilização da doença em 59% dos pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário usando critérios SWOG estritos (Richardson et al., 2003). As terapias combinadas mostram historicamente taxas de resposta mais altas. O VAD demonstrou ser um regime eficaz em pacientes refratários a agentes alquilantes, com taxas de resposta de 60% (Lokhorst et al., 1989). Um regime semelhante chamado DVd, com Doxil, Vincristina e dexametasona, mostrou eficácia comparável e toxicidade aceitável (Hussein et al., 2002; Rifkin et al., 2004). Combinações mais recentes, incluindo combinações de VELCADE, talidomida e Revlimid (análogo da talidomida) são promissoras e parecem ser capazes de induzir taxas de resposta mais altas e remissões completas conforme relatos ainda não publicados de diferentes reuniões (Agarwal et al, 2003; Orlowski et al, 2003, Richardson et al, 2003; Richardson et al., 2004).

Células Clonogênicas de Mieloma Múltiplo:

O mieloma é caracterizado por um acúmulo de plasmócitos malignos na medula óssea. Numerosas observações indicaram que as células plasmáticas malignas têm baixa capacidade proliferativa e acredita-se que a grande maioria da população de células malignas no mieloma é representada por células plasmáticas diferenciadas terminalmente, semelhantes às suas contrapartes normais (Barlogie et al., 1989). Não está claro se essas células plasmáticas malignas terminalmente diferenciadas são capazes de autorrenovação. Durante a última década, vários estudos indicaram que o mieloma múltiplo, à semelhança de outras doenças malignas, pode consistir em uma população heterogênea de células malignas (Bakkus et al., 1994; Billadeau et al., 1996).

Estudos clonotípicos identificaram uma população de células B circulantes em amostras de sangue de pacientes com mieloma (Bergsagel et al., 1995, Chen e Epstein, 1996), compartilhando a mesma região CDR3 clonotípica que é detectada nas células plasmáticas malignas da medula óssea (Pilarski et al., 1996, Szczepek et al., 1998). Estudos posteriores forneceram informações adicionais sobre a evolução do clone de mieloma, apoiando uma noção de heterogeneidade da população de células clonais no mieloma (Taylor et al., 2002). O componente de células B do clone de mieloma parecia ser clonogênico em camundongos xenoenxertados (Pilarski et al., 2000; Reiman et al., 2001). Além disso, células clonotípicas com fenótipo de células B expressam antígenos CD19+/CD20+ e podem representar um reservatório de doença que persiste após a terapia, incluindo quimioterapia de alta dose (Kiel et al., 1999; Rottenburger et al., 1999; Pilarski et al., 2002).

A maioria das células de mieloma expressa CD138, um antígeno de superfície altamente específico de células plasmáticas diferenciadas terminalmente, que está ausente em plasmablastos normais altamente proliferativos e estágios anteriores de células B (Jego et al., 2001). Com base nessas observações, foi levantada a hipótese de que as células de mieloma clonogênico não deveriam ter expressão de CD138. Usando subconjuntos CD138+ e CD138- de células isoladas de linhas celulares de mieloma e de amostras de pacientes com mieloma primário, Matsui et al. (2004), mostrou que apenas uma minoria de todas as células de mieloma tem fenótipo CD138 (<5%). No entanto, apenas o CD138- possui potencial clonogênico, conforme demonstrado em ensaios de formação de colônias em metilcelulose e após transplante para camundongos NOD/SCID. Além disso, essas células expressam antígenos de células B, incluindo CD19 e CD20, e seu crescimento pode ser inibido por tratamento in vitro com rituximabe, um anticorpo dirigido contra o antígeno CD20 (Matsui et al., 2004).

Justificativa para terapia anti-CD20 em mieloma:

Observações recentes de que as células clonogênicas no mieloma expressam CD20 (Kiel et al, 1999, Rottenburger et al, 1999) e que seu crescimento pode ser inibido in vitro pelo rituximabe, um anticorpo anti-CD20 (Matsui et al, 2004), fornece uma justificativa para o uso de terapia dirigida por CD20 em pacientes com mieloma. Além disso, as células clonotípicas CD19+/CD20+ parecem ser mais refratárias do que as células CD19-/CD20- aos regimes quimioterápicos comumente usados ​​no mieloma, incluindo terapia de alta dose com transplante de células-tronco (Kiel et al., 1999, Rottenburger et al, 1999). Portanto, o tratamento de mieloma dirigido por CD20+ complementaria a quimioterapia, visando células de mieloma clonogênico quimiorresistente.

Estudos anteriores mostraram que a terapia com Rituximab, anticorpo anti-CD20 não marcado, pode ser ativa no mieloma múltiplo (Hussein et al. 1999, Treon et al, 2002).

Neste estudo, propomos aplicar terapia com Bexxar, um anticorpo anti-CD20 radiomarcado. O Regime Terapêutico Bexxar é composto pelo anticorpo monoclonal murino anti-CD20 Tositumomab e Iodo I 131 Tositumomab. Iodo I 131 Tositumomabe é um derivado radioiodado de Tositumomabe que foi ligado covalentemente ao iodo-131.

Nossa hipótese é que o anticorpo anti-CD20 radiomarcado será mais eficaz do que o anticorpo não marcado (ou seja, rituximab) na erradicação de células de mieloma altamente radiossensíveis, de forma semelhante ao observado no linfoma não-Hodgkin (Horning et al., 2000; Davis et al, 2001 Flinn et al, 2001; Witzig et al, 2002). Presume-se que a maior eficácia do anticorpo anti-CD20 radiomarcado, se comparado ao anticorpo não marcado, pode ser devido ao "efeito de fogo cruzado", pois a radiação é entregue não apenas às células-alvo, mas também às células vizinhas, expressando e não expressando CD20 (Vose et al, 1999). No projeto proposto, aplicaremos Bexxar após a conclusão de um ciclo de quimioterapia inicial para pacientes recém-diagnosticados ou um ciclo de quimioterapia de resgate, desde que os pacientes atinjam pelo menos uma resposta parcial à terapia anterior (ou seja, > 50% de redução da massa tumoral) e atingem um platô de sua resposta à terapia anterior. Ao utilizar pacientes em período de doença estável, teremos mais chances de observar os efeitos da radioimunoterapia contra as células CD20+, que representam uma minoria de todas as células malignas. Além disso, avaliaremos o impacto da terapia com Bexxar em células de mieloma clonogênico usando ensaios clonogênicos conforme descrito em Métodos.

Antecipamos que a maioria dos pacientes recém-diagnosticados será elegível e subsequentemente procederá ao transplante autólogo de células-tronco como parte da terapia padrão do mieloma (Diretrizes da NCCN 2004) se, conforme hipotetizado, o tratamento com bexxar tiver o potencial de eliminar as células-tronco clonogênicas do mieloma; as células-tronco coletadas após o tratamento com bexxar devem ser depletadas de células de mieloma repovoadas. Portanto, esta combinação de quimioterapia e terapia direcionada contra células clonogênicas pode ter o potencial de eliminar clones de mieloma. Embora coleções de células-tronco e transplantes autólogos de células-tronco tenham sido usados ​​sem dificuldades aparentes no passado em pacientes tratados com radioconjugados anti-CD20 (Ratanatharatorn et al, 2001; Kaminski et al, 2001; Ansell et al, 2002), planejamos para coletar células-tronco de backup antes do tratamento com Bexxar, para permitir prosseguir com o transplante padrão de células-tronco nos casos improváveis ​​de falha na coleta de células-tronco pós-Bexxar. A radioimunoterapia anti-CD20 foi previamente utilizada em combinação com quimioterapia sem toxicidade adicional (Emmanoulides et al, 2001; Gregory et al, 2001, Press et al, 2003).

Radioimunoterapia de Malignidades de Células B:

Anticorpos monoclonais radiomarcados são eficazes no tratamento de malignidades de células B pelas seguintes razões: linfócitos B, linfoma e células de mieloma são inerentemente sensíveis à radioterapia (Parker et al, 1980); a emissão local de radiação ionizante por anticorpos radiomarcados pode matar células com ou sem o antígeno alvo próximo ao anticorpo ligado; e a radiação penetrante pode evitar o problema de acesso limitado em tumores volumosos ou pouco vascularizados.

As primeiras investigações de anticorpos radiomarcados terapêuticos para linfoma de células B foram realizadas com anticorpos iodados (Press et al, 1989; Kaminski et al, 1993; Wahl et al, 1994; Press et al, 1995). Atualmente, dois regimes de tratamento foram aprovados para o tratamento de linfoma folicular recidivante/refratário e transformado. O regime de tratamento Bexxar inclui anticorpo murino anti-CD20 Tositumomab iodado com iodo I 131. O principal efeito antitumoral vem das partículas beta de alta energia emitidas pelo I 131. Além disso, o I 131 também está emitindo radiação gama de baixa energia, permitindo medições de câmera gama e cálculo de dose individualizada de marcador radioativo para um determinado paciente durante a fase terapêutica (ver abaixo). No Zevalin, um anticorpo murino anti-CD20 ibritumomab está ligado covalentemente a 90Yttrium (90Y), que é um emissor beta puro. A falta de radiação gama de 90Y não permite avaliações dosimétricas e uma dose fixa de Zevalin é usada para todos os pacientes com base em seu peso. Isso pode possivelmente resultar em sub ou superdosagem de alguns pacientes.

Além do tratamento do linfoma folicular, estudos em andamento exploram a possibilidade de tratamento com Bexxar ou Zevalin de outras malignidades de células B. Em particular, a radioimunoterapia anti-CD20 parece muito promissora como parte do tratamento de linfoma de células do manto, linfoma de grandes células e macroglobulinemia de Waldenstrom.

Iodo I 131 Tositumomabe

Fundo:

O tositumomabe é um anticorpo monoclonal murino IgG2a lambda dirigido contra o antígeno CD20, encontrado na superfície de linfócitos B normais e malignos. O tositumomabe é produzido em uma cultura livre de antibióticos de células de mamíferos e é composto por duas cadeias pesadas gama 2a murinas de 451 aminoácidos cada e duas cadeias leves lambda de 220 aminoácidos cada. O peso molecular aproximado de Tositumomab é de 150 kD. Estudos in vitro demonstraram que, ao se ligar ao antígeno CD20, o Tositumomabe é capaz de induzir apoptose. Além disso, Tositumomabe induz citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade celular dependente de complemento (CDC). Iodo I 131 Tositumomabe é um derivado radioiodado de Tositumomabe que foi ligado covalentemente ao iodo-131. O radioiodo não ligado e outros reagentes foram removidos por etapas de purificação cromatográfica. Este agente produz seu efeito citotóxico através dos efeitos antitumorais da radiação ionizante, bem como dos efeitos antitumorais mais diretos do anticorpo. O objetivo do tratamento com Iodo I 131 Tositumomabe é a entrega seletiva de radioterapia para células malignas radiossensíveis, minimizando assim a toxicidade para os órgãos normais.

Experiência Clínica Bexxar:

O regime de dosagem e a dose máxima tolerada de Bexxar foram estabelecidos em um estudo de centro único de fase I/II realizado na Universidade de Michigan (Kaminski et al, 2000). O estudo RIT-II-001 incluiu 47 pacientes e foi projetado para validar a metodologia de dosagem desenvolvida em Michigan (Vose et al, 2000). O estudo RIT-II-002 randomizou 78 pacientes para receber o regime de tositumomabe e I 131-tositumomabe ou o tositumomabe não marcado para determinar o valor agregado do componente radionuclídeo (Davis et al, 2001). Os pacientes tratados no braço de anticorpo marcado radioativamente apresentaram uma taxa de resposta geral mais alta (OR = 55% vs. 19%) e taxa de resposta completa (CR = 33% vs. 8%). O estudo RIT-II-004 recrutou 60 pacientes com doença refratária à quimioterapia (sem resposta ou resposta com duração inferior a 6 meses à última quimioterapia recebida) para avaliar a eficácia do regime terapêutico Bexxar nesta população de pacientes (Kaminski et al, 2001 ). O número de pacientes que obtiveram maior duração da resposta ao Bexxar foi cerca de 5 vezes maior do que o número de pacientes que tiveram maior duração da quimioterapia (p <0,001). Além disso, os pacientes tratados com Bexxar alcançaram uma taxa de resposta geral (OR) mais alta (47% vs. 12%) e taxa de resposta completa (CR) (20% vs. 2%) do que os pacientes tratados com quimioterapia. Em resumo, todos os 4 estudos iniciais, incluindo o estudo de Fase I/II, mostraram altas taxas de resposta e duração das respostas em pacientes com linfoma folicular ou de baixo grau recidivante ou refratário, incluindo linfoma folicular transformado previamente tratado com quimioterapia. Mais notavelmente, os pacientes que obtiveram respostas completas experimentaram, com frequência, duração particularmente longa de respostas que duraram anos. Em reconhecimento à notável atividade, o FDA aprovou uma indicação ampliada para o Regime Terapêutico Bexxar em 3 de janeiro de 2005.