Klinisk prövning av konsolideringsbehandling med jod I 131 Tositumomab för multipelt myelom

Multipelt myelom rankas tvåa i hematologiska maligniteter i USA (Munshi et al., 2001). Eftersom det inte finns något botande alternativ, observeras patienter med sjukdom i tidigt stadium vanligtvis utan behandling tills sjukdomen fortskrider eller symtom uppträder.

Majoriteten av patienterna kommer att svara på initial kemoterapi, men alla behandlade patienter återfaller upprepade gånger med kortare remissioner efter varje efterföljande kemoterapikur (Rajkumar et al., 2002a). Regimer som oftast används för initial terapi inkluderar melfalan och prednison (MP), som inducerar remission hos cirka 50 % av patienterna (Alexanian et al., 1969), VAD-vinkristin, adriamycin och dexametason med svarsfrekvenser i intervallet 50 % (Lax et al., 1994; Barlogie et al., 1984; Alexanian et al., 1986), dexametasonpulser och mer nyligen introducerade kombinationer av talidomid med dexametason (Rajkumar et al., 2002b; Weber et al., 2003). Alla dessa kurer har jämförbara svarsfrekvenser. Med undantag för den senaste rapporten, som visade en överlägsen svarsfrekvens på kombinationen av talidomid med dexametason jämfört med dexametasonpulser (Rajkumar et al., 2004), visade flera andra jämförande studier inte överlägsenhet av någon av dessa regimer för total överlevnad. Fullständiga svar på någon av dessa kurer observeras sällan (< 5%). Patienter som avslutar den initiala behandlingen fortsätter vanligtvis till högdos kemoterapi med stöd för autolog stamcellstransplantation. Alternativt kan patienter placeras på underhållsbehandling eller kan observeras. Förutom en studie med varannan dag hög dos av Prednison (Berenson et al., 2002), finns inga övertygande bevis för att underhåll påverkar sjukdomens naturliga historia (Kyle, 2002; The Myeloma Trialists' Collaborative Group, 2001).

Högdoskemoterapi har använts som konsolidering vid multipelt myelom av ett antal forskare (Barlogie et al., 1986; Cunningham et al., 1994; Harousseau et al., 1995). En randomiserad studie utförd av French Myeloma Intergroup (IFM 90) gav bevis för att behandling med högdos kemoterapi och autolog stamcellstransplantation (ASCT) efter initial behandling resulterar i signifikant längre händelsefri överlevnad (median 28 jämfört med 18 månader) och total överlevnad (57 vs. 42 månader) om man jämför med konventionell kemoterapi (Attal et al., 1996). Fördelen med autotransplantation sågs hos patienter i alla åldrar (Siegel et al., 1999). På senare tid har liknande resultat rapporterats från en stor randomiserad studie i Storbritannien (Childs et al., 2003). Baserat på dessa studier, hos patienter som är kvalificerade för transplantation, anses konsolidering av initial terapi med högdosbehandling följt av ASCT vara en standardvård (NCCN Guidelines 2004). ASCT är dock inte botande även hos patienter som uppnår fullständigt svar (CR), vilket observeras hos 20-30 % av patienterna som fullföljt ASCT. Kontaminering av autolog stamcellssamling med maligna myelomceller kan spela en viss roll. Till stöd för denna uppfattning visade syngena benmärgstransplantationer bättre och mer hållbara resultat än de som sågs med ASCT (Gahrton et al., 1999). En annan orsak till misslyckande med autolog stamcellstransplantation är ineffektiv utrotning av myelomklon med högdos kemoterapi. I ett försök att tillhandahålla mer effektiv eliminering av maligna kloner utvecklade vissa utredare intensifierade behandlingsregimer. Förbättrade resultat har rapporterats med hjälp av Total Therapy, som involverar en sekvens av behandlingar, inklusive tandem ASCT (Barlogie et al., 1999, Barlogie et al., 2004). Uppfattningen att intensifiering av terapi förbättrar resultaten har validerats i en nyligen genomförd randomiserad studie, som visade att konsolidering av initial terapi med tandem autolog stamcellstransplantation var överlägsen konsolidering med enstaka autolog stamcellstransplantation mätt som en förbättrad varaktighet av svar och totalt sett. överlevnad (Attal et al, 2003). I motsats till ASCT kan allogen stamcellstransplantation ge stamcellsprodukter fria från maligna celler, såväl som fördelen med graft-versus-myelomeffekt.

Mycket hög 1-års mortalitet (30-60%) rapporterades dock i tidiga allogena benmärgstransplantationsstudier, med sjukdomsfri överlevnad hos endast 15-30% av patienterna och ingen överlägsen överlevnad jämfört med ASCT (Bensinger et al., 1996; Bjorkstrand et al., 1996; Barlogie et al., 1995). Nyare studier, inklusive allogena transplantationer med icke-myeloablativa konditioneringsregimer, ger mer uppmuntrande resultat (Reynolds et al., 2001; Badros et al., 2002). Nyligen visade en kombinerad behandling med ASCT följt av en icke-myeloablativ allogen stamcellstransplantation mycket lovande resultat och förbättrad, om än fortfarande betydande toxicitet, med CR-frekvenser i intervallet 55-60% (Kroger et al., 2002; Maloney et al. , 2003). Det är för tidigt att avgöra om förbättrade svar med detta tillvägagångssätt kommer att resultera i en ökad överlevnad.

Nya data tyder på att uppnående av CR eller nära CR (nCR) kommer att resultera i mer hållbar remission och längre överlevnad. Ny analys av långsiktiga resultat av patienter som behandlats i randomiserad fransk studie IMG90 indikerar tydligt att de längsta överlevande är de patienter som uppnår åtminstone mycket bra partiellt svar eller fullständigt svar (Harousseau, 2003). Efter 7 år levde 60 % av patienterna i en grupp som uppnådde CR eller nära CR. I motsats till detta, i en grupp patienter som uppnådde > PR men mindre än CR eller nära CR var endast 30 % vid liv och bland patienter som hade mindre än PR levde ingen. Liknande resultat har nyligen rapporterats för patienter som genomgått allogen stamcellstransplantation (Corradini et al., 2003). Det är inte klart om CR som svar på initial behandling och före transplantation kan ha liknande inverkan på det totala resultatet. Oavsett specifik transplantationsmetod, planerar inte överlevnadskurvor och alla patienter förväntas återfalla, oavsett metod för intensifieringsterapi, möjligen på grund av kvarstående restpopulation av kemoterapiresistenta klonogena myelomceller.

För patienter som har återfallit eller är refraktära mot terapi finns ingen överenskommen standardbehandling (Anderson et al., 2002; Kyle, 2002). Behandlingsalternativ inkluderar räddningskemoterapi, autolog stamcellstransplantation (om den inte tidigare gjorts eller som en andra transplantation) eller allogen stamcellstransplantation, full eller låg intensitet (Kyle, 2002). Bärgningskemoterapi används mest i klinisk praxis. Bland en mängd olika räddningsregimer har både monoterapi och kombinationsterapi använts. Monoterapi med dexametason eller andra steroider administrerade som pulsterapi gav svar i intervallet 35-40 % (Alexanian et al., 1983; Gertz et al., 1995). Talidomid använd som ett enda medel visade en svarsfrekvens på 32 % i denna patientpopulation (Singhal et al., 1999). På senare tid inducerade VELCADE som ett enda medel åtminstone minimala svar (dvs. > 25 % minskning av monoklonalt protein) hos 35 % av patienterna och åtminstone en stabilisering av sjukdomen hos 59 % av patienterna med recidiverande/refraktärt multipelt myelom med strikta SWOG-kriterier (Richardson et al., 2003). Kombinationsterapier visar historiskt högre svarsfrekvens. VAD har visats som en effektiv regim hos patienter som är refraktära mot alkyleringsmedel, med svarsfrekvenser på 60 % (Lokhorst et al., 1989). En liknande regim kallad DVd, med Doxil, Vincristine och dexametason, visade jämförbar effekt och acceptabel toxicitet (Hussein et al., 2002; Rifkin et al., 2004). Nyare kombinationer, inklusive kombinationer av VELCADE, talidomid och Revlimid (analog av talidomid) är lovande och verkar kunna inducera högre svarsfrekvens och fullständig remission enligt opublicerade ännu rapporter från olika möten (Agarwal et al, 2003; Orlowski et al. al, 2003, Richardson et al, 2003; Richardson et al., 2004).

Klonogena multipelt myelomceller:

Myelom kännetecknas av en ansamling av maligna plasmaceller i benmärgen. Många observationer indikerade att maligna plasmaceller har låg proliferativ kapacitet och man tror att den stora majoriteten av den maligna cellpopulationen i myelom representeras av terminalt differentierade plasmaceller, liknande deras normala motsvarigheter (Barlogie et al., 1989). Det är oklart om dessa terminalt differentierade maligna plasmaceller är kapabla till självförnyelse. Under det senaste decenniet har flera studier indikerat att multipelt myelom, i likhet med andra maligniteter, kan bestå av en heterogen population av maligna celler (Bakkus et al., 1994; Billadeau et al., 1996).

Klonotypiska studier identifierade en population av cirkulerande B-celler i blodprover från patienter med myelom (Bergsagel et al., 1995, Chen och Epstein, 1996), som delar samma klonotypiska CDR3-region som detekteras i benmärgsmaligna plasmaceller (Pilarski) et al, 1996, Szczepek et al., 1998). Ytterligare studier gav ytterligare insikter i utvecklingen av myelomklonen som stöder en föreställning om heterogenitet hos populationen av klonala celler i myelom (Taylor et al., 2002). B-cellskomponenten i myelomklonen verkade vara klonogen i xenotransplanterade möss (Pilarski et al., 2000; Reiman et al., 2001). Dessutom uttrycker klontypiska celler med B-cellsfenotyp CD19+/CD20+-antigener och kan representera en reservoar av sjukdom som kvarstår efter terapi, inklusive högdos kemoterapi (Kiel et al., 1999; Rottenburger et al., 1999; Pilarski et al., 2002).

Majoriteten av myelomceller uttrycker CD138, ett mycket specifikt ytantigen av terminalt differentierade plasmaceller, som saknas på högproliferativ normal plasmablast och tidigare stadier av B-celler (Jego et al., 2001). Baserat på dessa observationer antogs det att klonogena myelomceller skulle sakna CD138-uttryck. Genom att använda CD138+ och CD138- undergrupper av celler isolerade från myelomcellinjer och från primära myelompatientprover, Matsui et al. (2004), visade att endast en minoritet av alla myelomceller har CD138-fenotyp (<5%). Emellertid har endast CD138- klonogen potential, vilket visats i kolonibildningsanalyser i metylcellulosa och efter transplantation till NOD/SCID-möss. Dessutom uttrycker dessa celler B-cellsantigener, inklusive CD19 och CD20 och deras tillväxt kan hämmas genom in vitro-behandling med rituximab, en antikropp riktad mot CD20-antigen (Matsui et al., 2004).

Skäl för anti-CD20-terapi vid myelom:

Nyligen genomförda observationer av att klonogena celler i myelom uttrycker CD20 (Kiel et al, 1999, Rottenburger et al, 1999) och att deras tillväxt kunde hämmas in vitro av rituximab, en anti-CD20-antikropp (Matsui et al, 2004), ger en motivering för användning av CD20-riktad terapi hos patienter med myelom. Dessutom verkar CD19+/CD20+-klonotypiska celler vara mer motståndskraftiga än CD19-/CD20-celler mot vanliga kemoterapiregimer vid myelom inklusive högdosbehandling med stamcellstransplantation (Kiel et al., 1999, Rottenburger et al, 1999). Därför skulle CD20+-riktad behandling av myelom komplettera kemoterapi genom att rikta in sig på kemoresistenta klonogena myelomceller.

Tidigare studier visade att behandling med Rituximab, omärkt anti-CD20-antikropp, kunde vara aktiv vid multipelt myelom (Hussein et al. 1999, Treon et al, 2002).

I denna studie föreslår vi att man tillämpar terapi med Bexxar, en radiomärkt anti-CD20-antikropp. Bexxar Therapeutic Regimen består av den murina anti-CD20 monoklonala antikroppen Tositumomab och Jod I 131 Tositumomab. Jod I 131 Tositumomab är ett radioaktivt joderat derivat av Tositumomab som har kopplats kovalent till Jod-131.

Vi antog att radiomärkt anti-CD20-antikropp kommer att vara mer effektiv än omärkt antikropp (dvs. rituximab) vid utrotning av mycket radiokänsliga myelomceller, på liknande sätt som vad som observerades vid non-Hodgkins lymfom (Horning et al., 2000; Davis et al., 2001 Flinn et al, 2001; Witzig et al, 2002). Det antas att högre effektivitet av radiomärkt anti-CD20-antikropp, om den jämförs med omärkt antikropp, kan bero på "korsbrandeffekt" eftersom strålningen levereras inte bara till målceller utan även till närliggande celler, både uttryckande och icke-uttryckande CD20 (Vose et al, 1999). I den föreslagna designen kommer vi att applicera Bexxar efter avslutad kur med initial kemoterapi för nydiagnostiserade patienter eller en kur med räddningskemoterapi, förutsatt att patienter uppnår åtminstone partiell respons på tidigare terapi (dvs. > 50 % minskning av tumörmassan) och når en platå av deras svar på tidigare terapi. Genom att använda patienter i en period av stabil sjukdom kommer vi att ha en bättre chans att observera effekterna av radioimmunterapi mot CD20+-celler, som representerar en minoritet av alla maligna celler. Dessutom kommer vi att utvärdera effekten av Bexxar-terapi på klonogena myelomceller med hjälp av klonogena analyser som beskrivs i Metoder.

Vi räknar med att majoriteten av nydiagnostiserade patienter kommer att vara berättigade och kommer att fortsätta till autolog stamcellstransplantation som en del av standardbehandling av myelom (NCCN Guidelines 2004) om, enligt hypotesen, behandling med bexxar har potential att eliminera klonogena myelomstamceller; stamceller som samlats in efter bexxarbehandling bör vara utarmade på återbefolkande myelomceller. Därför kan denna kombination av kemoterapi och riktad terapi mot klonogena celler ha en potential att eliminera myelomkloner. Även om stamcellssamlingar och autologa stamcellstransplantationer har använts utan uppenbara svårigheter tidigare hos patienter som behandlats med anti-CD20 radiokonjugat (Ratanatharatorn et al, 2001; Kaminski et al, 2001; Ansell et al, 2002), planerar vi att samla in reservstamceller före behandling med Bexxar, för att göra det möjligt att fortsätta med standardstamcellstransplantationen i de osannolika fallen av misslyckande med insamling av stamceller efter Bexxar. Anti-CD20 radioimmunterapi användes tidigare i kombination med kemoterapi utan ytterligare toxicitet (Emmanoulides et al, 2001; Gregory et al, 2001, Press et al, 2003).

Radioimmunterapi av B-cellsmaligna sjukdomar:

Radiomärkta monoklonala antikroppar är effektiva vid behandling av B-cellsmaligniteter av följande skäl: B-lymfocyter, lymfom och myelomceller är i sig känsliga för strålbehandling (Parker et al, 1980); den lokala emissionen av joniserande strålning från radiomärkta antikroppar kan döda celler med eller utan målantigenet i omedelbar närhet av den bundna antikroppen; och penetrerande strålning kan undvika problemet med begränsad tillgång i skrymmande eller dåligt vaskulariserade tumörer.

Tidiga undersökningar av terapeutiskt radiomärkta antikroppar för B-cellslymfom utfördes med joderade antikroppar (Press et al, 1989; Kaminski et al, 1993; Wahl et al, 1994; Press et al, 1995). För närvarande har två behandlingsregimer godkänts för behandling av återfall/refraktärt och transformerat follikulärt lymfom. Bexxar-behandlingsregimen inkluderar murin anti-CD20-antikropp Tositumomab som joderats med jod I 131. Den huvudsakliga antitumöreffekten kommer från beta-partiklar med hög energi som emitteras av I 131. Dessutom sänder I 131 även ut lågenergi gammastrålning, vilket möjliggör mätningar av gammakamera och beräkning av individualiserad dos av radioaktivt spårämne för en given patient under terapeutisk fas (se nedan). I Zevalin är en murin anti-CD20-antikropp ibritumomab kovalent kopplad till 90Yttrium (90Y), som är en ren beta-emitter. Brist på gammastrålning från 90Y tillåter inte dosimetriska bedömningar och en fast dos av Zevalin används för alla patienter baserat på deras vikt. Detta kan möjligen resultera i antingen under- eller överdosering av vissa patienter.

Förutom behandling av follikulärt lymfom undersöker pågående studier en möjlighet till behandling med antingen Bexxar eller Zevalin för andra B-cellsmaligniteter. I synnerhet verkar anti-CD20 radioimmunterapi mycket lovande som en del av behandlingen av mantelcellslymfom, storcelligt lymfom och Waldenströms makroglobulinemi.

Jod I 131 Tositumomab

Bakgrund:

Tositumomab är en murin IgG2a lambda monoklonal antikropp riktad mot CD20-antigenet, som finns på ytan av normala och maligna B-lymfocyter. Tositumomab produceras i en antibiotikafri kultur av däggdjursceller och består av två murina gamma 2a tunga kedjor med 451 aminosyror vardera och två lätta lambdakedjor med vardera 220 aminosyror. Den ungefärliga molekylvikten för Tositumomab är 150 kD. In vitro-studier har visat att vid bindning till CD20-antigenet kan Tositumomab inducera apoptos. Dessutom inducerar Tositumomab antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) och komplementberoende cellulär cytotoxicitet (CDC). Jod I 131 Tositumomab är ett radioaktivt joderat derivat av Tositumomab som har kopplats kovalent till Jod-131. Obundet radiojod och andra reaktanter har avlägsnats genom kromatografiska reningssteg. Detta medel producerar sin cytotoxiska effekt genom antitumöreffekterna av joniserande strålning, såväl som antikroppens mer direkta antitumöreffekter. Målet med behandlingen med Jod I 131 Tositumomab är selektiv tillförsel av strålbehandling till strålkänsliga maligna celler, vilket minimerar toxiciteten för de normala organen.

Bexxars kliniska erfarenhet:

Doseringsregimen och den maximalt tolererade dosen av Bexxar fastställdes i en fas I/II singelcenterstudie utförd vid University of Michigan (Kaminski et al, 2000). RIT-II-001-studien omfattade 47 patienter och utformades för att validera doseringsmetoden som utvecklats i Michigan (Vose et al, 2000). RIT-II-002-studien randomiserade 78 patienter till att få antingen tositumomab- och I 131-tositumomab-regimen eller omärkt tositumomab för att bestämma värdet för den radionuklidkomponenten (Davis et al, 2001). Patienter som behandlades på den radiomärkta antikroppsarmen visade en högre total svarsfrekvens (OR = 55 % vs. 19 %) och fullständig svarsfrekvens (CR = 33 % vs. 8 %). RIT-II-004-studien inkluderade 60 patienter med kemoterapi-refraktär sjukdom (inget svar eller svar som varade mindre än 6 månader till den senaste kemoterapin som erhölls) för att bedöma effekten av Bexxars terapeutiska regim i denna patientpopulation (Kaminski et al, 2001) ). Antalet patienter som uppnådde längre varaktighet av svar på Bexxar var cirka 5 gånger högre än antalet patienter som hade en längre behandlingstid på kemoterapi (p <0,001). Dessutom uppnådde patienter som behandlades med Bexxar en högre total respons (OR) (47 % mot 12 %) och fullständig respons (CR) (20 % vs. 2 %) än patienter som behandlades med kemoterapi. Sammanfattningsvis visade alla 4 initiala studier, inklusive fas I/II-studien, höga svarsfrekvenser och varaktighet av svar hos patienter med recidiverande eller refraktärt låggradigt eller follikulärt lymfom, inklusive transformerat follikulärt lymfom som tidigare behandlats med kemoterapi. Mest anmärkningsvärt är att patienter som uppnådde fullständiga svar ofta upplevde en särskilt lång varaktighet av svar som varade i åratal. Som ett erkännande av anmärkningsvärd aktivitet godkände FDA en utökad indikation för Bexxar Therapeutic Regimen den 3 januari 2005.