Antikoagulation ved leverfibrose hos patienter med hepatitis C-virusinfektion

Baggrund:

Der findes overbevisende beviser, der beskriver en rolle for koagulationssystemet i patogenesen af ​​leverfibrose. In vivo og in vitro undersøgelser har antydet en rolle for thrombin og FXa i aktivering af hepatiske stellatceller, og epidemiologiske undersøgelser har vist, at protrombotiske tilstande accelererer leverfibrose (Wright et al., 2003).

Hvis protrombotiske tilstande fremskynder leverfibrose, bør antikoagulering omvendt bremse leverfibrose. Dyreforsøg har bekræftet dette (Anstee et al., 2008; Duplantier et al., 2004) og bekræftet den gavnlige effekt af at hæmme koagulationskaskaden. Antallet af patienter med HCV-infektion på antikoagulantia er lille, og der er ingen offentliggjorte case-serier. Tilsvarende er der problemer med at vurdere sygdomsprogression ved hjælp af patienter med hæmofili og HCV-infektion. Den terapeutiske anvendelse af antikoagulering til at forhindre fibrose hos mennesker er ikke uden fortilfælde, og warfarin har vist en overlevelsesfordel ved lungefibrose (Kubo et al., 2005).

Det antifibrotiske potentiale af warfarin-antikoagulation skal vurderes formelt i forbindelse med et klinisk forsøg med patienter med dokumenteret leverfibrose. De fleste tidligere humane undersøgelser af antifibrotika har fundet sted hos patienter med kronisk HCV-infektion, som har fejlet antiviral behandling, da de er en model for progressiv fibrose (Anstee et al., 2009).

Studiemål:

1. For at vurdere, om der kan påvises en potentiel effekt på progressionen af ​​leverfibrose hos patienter inficeret med hepatitis C-virus med moderat svær leverfibrose med antikoagulering.
2. At evaluere sikkerheden ved antikoagulering hos patienter inficeret med hepatitis C-virusinfektion med moderat svær leverfibrose.

Patienter:

Undersøgelsen blev godkendt af St. Mary's Hospitals etiske komité og udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. Potentielle deltagere blev identificeret via afdelingens Hepatitis C-database. Alle potentielle kandidater blev screenet for inklusions- og eksklusionskriterierne.

Inklusionskriterier:

Patienter var kvalificerede til inklusion, hvis de var ældre end 17 år, havde tegn på aktiv hepatitis C viral replikation (HCV RNA PCR positiv), ALT på mere end 40 iu/ml, en modificeret histologisk aktivitetsindeks fibrose score (Ishak et al. al., 1995) på mere end 2 men mindre end 5 på leverbiopsi inden for de sidste fem år og havde mislykket antiviral behandling for hepatitis C i de sidste 5 år.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der kræver antikoagulering til eksisterende kliniske indikationer; standard kontraindikationer til antikoagulering (aktiv mavesår, tidligere hæmoragisk slagtilfælde, trombocytopeni, blodpladetal < 100 x 109 /L); kliniske tegn på portal hypertension; kendte cerebrovaskulære abnormiteter; HIV antistof positiv; alkoholmisbrug (> 40 enheder/uge); menhorragi og graviditet.

Potentielle kvalificerende forsøgspersoner blev i første omgang kontaktet telefonisk for at blive informeret om undersøgelsen og arrangere et formelt screeningsbesøg. Under screeningsbesøget blev adgangskriterier bekræftet, og alle patienter, der accepterede at deltage, skulle give skriftligt informeret samtykke.

Studere design:

Undersøgelsen anvendte et enkelt centreret, prospektivt, åbent mærket design. Praktiske såvel som sikkerhedsmæssige betænkeligheder dikterede, at undersøgelsen ikke kunne udføres på en blind måde, da patienter, der tager antikoagulation, kræver overvågning. Studiet bestod af to 8 ugers faser: Fase 1 og Fase 2.

Fase 1 (Uge 0 til Uge 8) Fase 1 af undersøgelsen bestod af 8 ugers observation, som startede efter et baseline-besøg i uge 0. Ved baseline-undersøgelsen blev der udført rutinemæssige blodprøver og ikke-invasive markører for fibrose. Der blev ikke givet placebo i observationsperioden. I uge 8 gennemgik patienterne deres andet studiebesøg, hvor rutinemæssige blodprøver og evaluering med ikke-invasive markører for fibrose blev gentaget. Studiebesøget i uge 8 markerede afslutningen af ​​fase 1, hvorefter patienterne gik ind i fase 2 af studiet.

Fase 2 (uge 8 til uge 16) Fase 2 af studiet bestod af 8 ugers antikoagulering med warfarin. I tidligere dyreforsøg (Anstee et al., 2008) var warfarin-antikoagulation for at opnå en fuldblods-koagulation på det dobbelte af normalområdet tilstrækkeligt til at retardere fibrose signifikant, hvorfor den internationale normaliserede ration (INR) var tilsigtet at blive opretholdt mellem 2 og 3 i behandlingsperioden. Patienterne fik et standardinduktionsregime med warfarin i overensstemmelse med ambulant warfarinbelastningsprotokol fra hospitalets antikoaguleringsklinik. Warfarin blev leveret af hospitalsapoteket. Rutinemæssig INR-overvågning og warfarin-dosering blev foretaget af antikoaguleringsklinikken på ugentlig basis. Patienterne blev overvåget ved disse besøg for eventuelle bivirkninger relateret til behandlingen. I uge 16, efter 8 ugers antikoagulering, blev der afholdt et yderligere studiebesøg. Rutinemæssige blodprøver og ikke-invasive markører for fibrose blev udført ved dette besøg, som markerede afslutningen af ​​hver patients deltagelse i undersøgelsen.