Antikoagulaatio maksafibroosissa potilailla, joilla on hepatiitti C -virusinfektio

Tausta:

On olemassa vakuuttavaa näyttöä siitä, että hyytymisjärjestelmällä on rooli maksafibroosin patogeneesissä. In vivo ja in vitro -tutkimukset ovat ehdottaneet trombiinin ja FXa:n roolia maksan tähtisolujen aktivoinnissa, ja epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että protrombottiset tilat kiihdyttävät maksafibroosia (Wright et al., 2003).

Siten jos protrombottiset tilat kiihdyttävät maksafibroosia, päinvastoin antikoagulaation pitäisi hidastaa maksafibroosia. Eläintutkimukset ovat vahvistaneet tämän (Anstee et al., 2008; Duplantier et al., 2004) ja vahvistaneet hyytymiskaskadin estämisen hyödyllisen vaikutuksen. Antikoagulantteja saavien HCV-infektiopotilaiden määrä on pieni, eikä tapaussarjoja ole julkaistu. Samoin on ongelmia taudin etenemisen arvioinnissa käytettäessä hemofilia- ja HCV-infektiota sairastavia potilaita. Antikoagulaatioiden terapeuttinen käyttö fibroosin estämiseksi ihmisillä ei ole ennennäkemätöntä, ja varfariinilla on osoitettu olevan eloonjäämishyöty keuhkofibroosissa (Kubo et al., 2005).

Varfariinin antikoagulaatiohoidon antifibroottinen potentiaali on arvioitava virallisesti kliinisen tutkimuksen yhteydessä, jossa käytetään potilaita, joilla on dokumentoitu maksafibroosi. Suurin osa aiemmista ihmisillä tehdyistä antifibroottisista tutkimuksista on tehty kroonista HCV-infektiota sairastavilla potilailla, joiden viruslääkitys on epäonnistunut, koska ne ovat etenevän fibroosin malli (Anstee et al., 2009).

Opintojen tavoitteet:

1. Sen arvioimiseksi, onko antikoagulaatiolla osoitettavissa mahdollisia vaikutuksia maksafibroosin etenemiseen potilailla, joilla on hepatiitti C -virustartunta ja joilla on keskivaikea maksafibroosi.
2. Arvioida antikoagulaation turvallisuutta potilailla, joilla on hepatiitti C -virusinfektio ja kohtalainen maksafibroosi.

Potilaat:

Tutkimus on Pyhän Marian sairaalan eettisen toimikunnan hyväksymä ja suoritettu Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti. Mahdolliset osallistujat tunnistettiin osaston hepatiitti C -tietokannan kautta. Kaikki mahdolliset ehdokkaat seulottiin mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien suhteen.

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaat kelpuutettiin mukaan, jos he olivat yli 17-vuotiaita, hepatiitti C -viruksen aktiivista replikaatiota (HCV RNA PCR-positiivinen), ALAT oli yli 40 iu/ml, modifioitu histologinen aktiivisuusindeksin fibroosipistemäärä (Ishak et). al., 1995) yli 2 mutta alle 5 maksabiopsiassa viimeisen viiden vuoden aikana, ja hepatiitti C:n antiviraalinen hoito on epäonnistunut viimeisen viiden vuoden aikana.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka tarvitsevat antikoagulaatiota olemassa oleviin kliinisiin indikaatioihin; tavanomaiset vasta-aiheet antikoagulaatiolle (aktiivinen mahahaava, aiempi verenvuoto aivohalvaus, trombosytopenia, verihiutaleiden määrä < 100 x 109 /l); kliinisiä todisteita portaaliverenpaineesta; tunnetut aivoverenkierron poikkeavuudet; HIV-vasta-ainepositiivinen; alkoholin väärinkäyttö (> 40 yksikköä/viikko); menhorragia ja raskaus.

Mahdollisiin päteviin henkilöihin otettiin alun perin yhteyttä puhelimitse saadakseen tietoa tutkimuksesta ja sopiakseen muodollisen seulontakäynnin. Seulontakäynnin aikana osallistumiskriteerit vahvistettiin ja kaikkien potilaiden, jotka suostuivat osallistumaan, vaadittiin antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.

Opintojen suunnittelu:

Tutkimuksessa käytettiin yhtä keskitettyä, tulevaisuutta ajatellen avointa suunnittelua. Käytännön ja turvallisuusnäkökohdat johtivat siihen, että tutkimusta ei voitu suorittaa sokkoutetusti, koska antikoagulanttia käyttävät potilaat tarvitsevat seurantaa. Tutkimus koostui kahdesta 8 viikon vaiheesta: vaihe 1 ja vaihe 2.

Vaihe 1 (viikko 0 - viikko 8) Tutkimuksen vaihe 1 koostui 8 viikon tarkkailusta, joka alkoi viikolla 0 tehdyn lähtötilanteen käynnin jälkeen. Perustutkimuksessa suoritettiin rutiiniverikokeet ja ei-invasiiviset fibroosin merkkiaineet. Tarkkailujakson aikana ei annettu lumelääkettä. Viikolla 8 potilaille tehtiin toinen tutkimuskäynti, jonka aikana toistettiin rutiiniverikokeet ja arviointi ei-invasiivisilla fibroosin markkereilla. Viikon 8 tutkimuskäynti merkitsi vaiheen 1 päättymistä, jonka jälkeen potilaat siirtyivät tutkimuksen vaiheeseen 2.

Vaihe 2 (viikko 8 - viikko 16) Tutkimuksen vaihe 2 koostui 8 viikon antikoagulaatiosta varfariinilla. Aiemmissa eläintutkimuksissa (Anstee et al., 2008) varfariinin antikoagulaatio, joka saavutti kaksinkertaisen normaalialueen kokoveren hyytymisen, riitti hidastamaan fibroosia merkittävästi, joten kansainvälisen normalisoidun annoksen (INR) oli tarkoitus pitää välillä 2-3 hoitojakson aikana. Potilaille annettiin varfariinin vakioinduktio-ohjelma sairaalan antikoagulaatioklinikan varfariinin avohoidon latausprotokollan mukaisesti. Varfariini toimitti sairaalan apteekki. Antikoagulaatioklinikalla suoritettiin rutiini INR-seuranta ja varfariinin annostelu viikoittain. Potilaita seurattiin näillä käynneillä hoitoon liittyvien haittatapahtumien varalta. Viikolla 16, 8 viikon antikoagulaation jälkeen, järjestettiin uusi opintokäynti. Tällä käynnillä suoritettiin rutiiniverikokeita ja ei-invasiivisia fibroosin merkkiaineita, mikä merkitsi jokaisen potilaan osallistumista tutkimukseen.