Antikoagulation bei Leberfibrose bei Patienten mit Hepatitis-C-Virusinfektion

Hintergrund:

Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass das Gerinnungssystem eine Rolle bei der Pathogenese der Leberfibrose spielt. In-vivo- und In-vitro-Studien deuten auf eine Rolle von Thrombin und FXa bei der Aktivierung hepatischer Sternzellen hin, und epidemiologische Studien haben gezeigt, dass prothrombotische Zustände die Leberfibrose beschleunigen (Wright et al., 2003).

Wenn also prothrombotische Zustände die Leberfibrose beschleunigen, sollte die Antikoagulation umgekehrt die Leberfibrose verlangsamen. Tierstudien haben dies bestätigt (Anstee et al., 2008; Duplantier et al., 2004) und die positive Wirkung der Hemmung der Gerinnungskaskade bestätigt. Die Zahl der Patienten mit HCV-Infektion unter Antikoagulanzien ist gering und es gibt keine veröffentlichten Fallserien. Ebenso gibt es Probleme bei der Beurteilung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit Hämophilie und HCV-Infektion. Der therapeutische Einsatz von Antikoagulation zur Vorbeugung von Fibrose beim Menschen ist nicht ohne Präzedenzfall, und Warfarin hat einen Überlebensvorteil bei Lungenfibrose gezeigt (Kubo et al., 2005).

Das antifibrotische Potenzial der Warfarin-Antikoagulation muss im Rahmen einer klinischen Studie mit Patienten mit dokumentierter Leberfibrose offiziell bewertet werden. Die meisten früheren Humanstudien zu Antifibrotika wurden an Patienten mit chronischer HCV-Infektion durchgeführt, bei denen eine antivirale Therapie versagt hatte, da sie ein Modell für fortschreitende Fibrose darstellen (Anstee et al., 2009).

Studienziele:

1. Um zu bewerten, ob bei Patienten, die mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert sind, bei mittelschwerer Leberfibrose eine potenzielle Auswirkung auf das Fortschreiten der Leberfibrose durch Antikoagulation nachweisbar ist.
2. Bewertung der Sicherheit der Antikoagulation bei Patienten, die mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion infiziert sind und mittelschwere Leberfibrose haben.

Patienten:

Die Studie wurde von der Ethikkommission des St. Mary's Hospital genehmigt und in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Potenzielle Teilnehmer wurden über die Hepatitis-C-Datenbank der Abteilung identifiziert. Alle potenziellen Kandidaten wurden auf die Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft.

Einschlusskriterien:

Patienten kamen für die Aufnahme in Frage, wenn sie älter als 17 Jahre waren, Hinweise auf eine aktive Hepatitis-C-Virusreplikation (HCV-RNA-PCR-positiv), einen ALT-Wert von mehr als 40 IE/ml und einen modifizierten histologischen Aktivitätsindex-Fibrose-Score (Ishak et al., 1995) von mehr als 2, aber weniger als 5 bei Leberbiopsie innerhalb der letzten fünf Jahre und bei denen eine antivirale Therapie gegen Hepatitis C in den letzten 5 Jahren fehlgeschlagen ist.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die aufgrund bestehender klinischer Indikationen eine Antikoagulation benötigen; Standardkontraindikationen für eine Antikoagulation (aktive Magengeschwürerkrankung, hämorrhagischer Schlaganfall in der Vorgeschichte, Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl < 100 x 109/l); klinischer Nachweis einer portalen Hypertonie; bekannte zerebrovaskuläre Anomalien; HIV-Antikörper positiv; Alkoholmissbrauch (> 40 Einheiten/Woche); Menhorrhagie und Schwangerschaft.

Potenzielle qualifizierte Probanden wurden zunächst telefonisch kontaktiert, um über die Studie informiert zu werden und einen formellen Screening-Besuch zu vereinbaren. Während des Screening-Besuchs wurden die Einreisekriterien bestätigt und alle Patienten, die der Teilnahme zustimmten, mussten eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Studiendesign:

Die Studie verwendete ein einzelzentriertes, prospektives, offenes Design. Aus praktischen und sicherheitstechnischen Gründen konnte die Studie nicht verblindet durchgeführt werden, da Patienten, die Antikoagulationsmittel einnehmen, überwacht werden müssen. Die Studie bestand aus zwei 8-wöchigen Phasen: Phase 1 und Phase 2.

Phase 1 (Woche 0 bis Woche 8) Phase 1 der Studie bestand aus einer 8-wöchigen Beobachtung, die nach einem Basisbesuch in Woche 0 begann. In der Basisstudie wurden routinemäßige Bluttests und nicht-invasive Marker für Fibrose durchgeführt. Während des Beobachtungszeitraums wurde kein Placebo verabreicht. In Woche 8 erhielten die Patienten ihren zweiten Studienbesuch, bei dem routinemäßige Bluttests und die Bewertung mit nicht-invasiven Fibrosemarkern wiederholt wurden. Der Studienbesuch in Woche 8 markierte den Abschluss von Phase 1, woraufhin die Patienten in Phase 2 der Studie eintraten.

Phase 2 (Woche 8 bis Woche 16) Phase 2 der Studie bestand aus einer 8-wöchigen Antikoagulation mit Warfarin. In früheren Tierversuchen (Anstee et al., 2008) reichte eine Antikoagulation mit Warfarin zur Erzielung einer Vollblutgerinnung im Doppelten des Normalbereichs aus, um die Fibrose erheblich zu verzögern. Daher sollte die International Normalized Ration (INR) zwischen 2 und 3 gehalten werden während der Behandlungsdauer. Den Patienten wurde ein Standard-Induktionsschema mit Warfarin verabreicht, das dem ambulanten Warfarin-Beladungsprotokoll der Antikoagulationsklinik des Krankenhauses entsprach. Warfarin wurde von der Krankenhausapotheke geliefert. Die Antikoagulationsklinik führte wöchentlich eine routinemäßige INR-Überwachung und Warfarin-Dosierung durch. Bei diesen Besuchen wurden die Patienten auf etwaige unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung überwacht. In Woche 16, nach 8 Wochen Antikoagulation, wurde ein weiterer Studienbesuch organisiert. Bei diesem Besuch wurden routinemäßige Bluttests und nicht-invasive Marker für Fibrose durchgeführt, was den Abschluss der Teilnahme jedes Patienten an der Studie markierte.