Antykoagulacja w zwłóknieniu wątroby u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C

Tło:

Istnieją przekonujące dowody wskazujące na rolę układu krzepnięcia w patogenezie zwłóknienia wątroby. Badania in vivo i in vitro sugerują rolę trombiny i FXa w aktywacji komórek gwiaździstych wątroby, a badania epidemiologiczne wykazały, że stany prozakrzepowe przyspieszają zwłóknienie wątroby (Wright i in., 2003).

Stąd, jeśli stany prozakrzepowe przyspieszają włóknienie wątroby, odwrotnie, antykoagulacja powinna spowolnić włóknienie wątroby. Potwierdziły to badania na zwierzętach (Anstee i in., 2008; Duplantier i in., 2004) oraz potwierdziły korzystny wpływ hamowania kaskady krzepnięcia. Liczba pacjentów z zakażeniem HCV przyjmujących antykoagulanty jest niewielka i nie ma opublikowanych serii przypadków. Podobnie występują problemy z oceną progresji choroby u pacjentów z hemofilią i zakażeniem HCV. Terapeutyczne zastosowanie antykoagulacji w celu zapobiegania zwłóknieniu u ludzi nie jest bezprecedensowe, a warfaryna wykazała korzyści w zakresie przeżycia w przypadku zwłóknienia płuc (Kubo i in., 2005).

Potencjał przeciwzwłóknieniowy antykoagulacji warfaryną musi zostać formalnie oceniony w ramach badania klinicznego z udziałem pacjentów z udokumentowanym zwłóknieniem wątroby. Większość wcześniejszych badań leków przeciwzwłóknieniowych na ludziach przeprowadzono na pacjentach z przewlekłym zakażeniem HCV, u których terapia przeciwwirusowa zakończyła się niepowodzeniem, ponieważ są oni modelem postępującego zwłóknienia (Anstee i in., 2009).

Cele studiów:

1. Ocena, czy można wykazać jakikolwiek potencjalny wpływ leczenia przeciwzakrzepowego na postęp włóknienia wątroby u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C o umiarkowanym nasileniu.
2. Ocena bezpieczeństwa stosowania leków przeciwkrzepliwych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C, ze średnio nasilonym włóknieniem wątroby.

Pacjenci:

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Szpitala Mariackiego i zostało przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Potencjalnych uczestników zidentyfikowano za pośrednictwem wydziałowej bazy danych wirusowego zapalenia wątroby typu C. Wszyscy potencjalni kandydaci zostali przebadani pod kątem kryteriów włączenia i wyłączenia.

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikowali się do włączenia, jeśli byli w wieku powyżej 17 lat, mieli dowody na aktywną replikację wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA pozytywny PCR), aktywność AlAT większą niż 40 j.m./ml, zmodyfikowany histologiczny wskaźnik aktywności wskaźnika włóknienia (Ishak i in. al., 1995) powyżej 2, ale mniej niż 5 punktów w biopsji wątroby w ciągu ostatnich pięciu lat i nieskuteczna terapia przeciwwirusowa zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 5 lat.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego z powodu istniejących wskazań klinicznych; standardowe przeciwwskazania do antykoagulacji (czynna choroba wrzodowa, przebyty udar krwotoczny, małopłytkowość, liczba płytek krwi < 100 x109/L); objawy kliniczne nadciśnienia wrotnego; znane nieprawidłowości naczyniowo-mózgowe; przeciwciała HIV dodatnie; nadużywanie alkoholu (> 40 jednostek/tydzień); menhorragia i ciąża.

Początkowo kontaktowano się telefonicznie z potencjalnymi podmiotami kwalifikującymi się, aby zostać poinformowanymi o badaniu i umówić się na formalną wizytę przesiewową. Podczas wizyty przesiewowej potwierdzono kryteria włączenia, a wszyscy pacjenci, którzy wyrazili zgodę na udział, musieli wyrazić pisemną świadomą zgodę.

Projekt badania:

W badaniu wykorzystano pojedynczy skoncentrowany, prospektywny, otwarty projekt. Względy praktyczne i bezpieczeństwa podyktowały, że badania nie można było przeprowadzić w sposób zaślepiony, ponieważ pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe wymagają monitorowania. Badanie składało się z dwóch 8-tygodniowych faz: fazy 1 i fazy 2.

Faza 1 (tydzień 0 do tydzień 8) Faza 1 badania składała się z 8 tygodni obserwacji, która rozpoczęła się po wizycie wyjściowej w tygodniu 0. Na początku badania wykonano rutynowe badania krwi i nieinwazyjne markery zwłóknienia. W okresie obserwacji nie podano placebo. W 8. tygodniu pacjenci przeszli drugą wizytę badawczą, podczas której powtórzono rutynowe badania krwi i ocenę z użyciem nieinwazyjnych markerów zwłóknienia. Wizyta w ramach badania w 8. tygodniu oznaczała zakończenie fazy 1, po której pacjenci przeszli do fazy 2 badania.

Faza 2 (od 8. do 16. tygodnia) Faza 2. badania obejmowała 8 tygodni leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną. We wcześniejszych badaniach na zwierzętach (Anstee i in., 2008) antykoagulacja warfaryną w celu uzyskania krzepliwości krwi pełnej dwukrotnie przekraczającej normalny zakres była wystarczająca do znacznego opóźnienia zwłóknienia, stąd celem było utrzymanie międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) między 2 a 3 w okresie leczenia. Pacjentom podano standardowy schemat indukcji warfaryny zgodnie z protokołem ładowania warfaryny w warunkach ambulatoryjnych szpitalnej kliniki antykoagulacyjnej. Warfarynę dostarczała apteka szpitalna. Rutynowe monitorowanie INR i dawkowanie warfaryny było przeprowadzane przez poradnię antykoagulacyjną co tydzień. Pacjenci byli monitorowani podczas tych wizyt pod kątem wszelkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. W 16 tygodniu, po 8 tygodniach antykoagulacji, zorganizowano kolejną wizytę studyjną. Podczas tej wizyty wykonano rutynowe badania krwi i nieinwazyjne markery włóknienia, co oznaczało zakończenie udziału każdego pacjenta w badaniu.