Antikoagulace u jaterní fibrózy u pacientů s infekcí virem hepatitidy C

Pozadí:

Existují přesvědčivé důkazy nastiňující roli koagulačního systému v patogenezi jaterní fibrózy. Studie in vivo a in vitro navrhly roli trombinu a FXa při aktivaci jaterních hvězdicových buněk a epidemiologické studie prokázaly, že protrombotické stavy urychlují jaterní fibrózu (Wright et al., 2003).

Pokud tedy protrombotické stavy urychlují jaterní fibrózu, antikoagulace by naopak měla fibrózu jater zpomalit. Studie na zvířatech to potvrdily (Anstee et al., 2008; Duplantier et al., 2004) a potvrdily příznivý účinek inhibice koagulační kaskády. Počet pacientů s infekcí HCV užívajících antikoagulancia je malý a neexistuje žádná publikovaná kazuistika. Podobně jsou problémy s hodnocením progrese onemocnění u pacientů s hemofilií a infekcí HCV. Terapeutické použití antikoagulace k prevenci fibrózy u lidí není bezprecedentní a warfarin prokázal přínos pro přežití u plicní fibrózy (Kubo et al., 2005).

Antifibrotický potenciál antikoagulace warfarinu je třeba formálně posoudit v rámci klinické studie s pacienty s prokázanou jaterní fibrózou. Většina předchozích studií antifibrotik na lidech se uskutečnila u pacientů s chronickou infekcí HCV, u kterých selhala antivirová terapie, protože jsou modelem progresivní fibrózy (Anstee et al., 2009).

Studijní cíle:

1. Vyhodnotit, zda je u pacientů infikovaných virem hepatitidy C se středně závažnou fibrózou jater prokazatelný při antikoagulaci nějaký potenciální účinek na progresi jaterní fibrózy.
2. Vyhodnotit bezpečnost antikoagulace u pacientů infikovaných infekcí virem hepatitidy C se středně závažnou jaterní fibrózou.

Pacienti:

Studie byla schválena Etickou komisí nemocnice St. Mary's Hospital a provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace. Potenciální účastníci byli identifikováni prostřednictvím resortní databáze hepatitidy C. U všech potenciálních kandidátů byla provedena screeningová kritéria pro zařazení a vyloučení.

Kritéria pro zařazení:

Pacienti byli způsobilí k zařazení, pokud byli starší než 17 let, měli důkaz o aktivní replikaci viru hepatitidy C (HCV RNA PCR pozitivní), ALT větší než 40 iu/ml, modifikované skóre histologické aktivity indexu fibrózy (Ishak et al., 1995) více než 2, ale méně než 5 na jaterní biopsii během posledních pěti let a v posledních 5 letech selhala antivirová léčba hepatitidy C.

Kritéria vyloučení:

Pacienti vyžadující antikoagulaci pro stávající klinické indikace; standardní kontraindikace antikoagulace (aktivní peptický vřed, anamnéza hemoragické cévní mozkové příhody, trombocytopenie, počet krevních destiček < 100 x 109 /l); klinické známky portální hypertenze; známé cerebrovaskulární abnormality; HIV pozitivní protilátky; zneužívání alkoholu (> 40 jednotek/týden); menhorragie a těhotenství.

Potenciální kvalifikující se subjekty byly zpočátku kontaktovány telefonicky, aby byly informovány o studii a domluvily se na formální screeningové návštěvě. Během screeningové návštěvy byla potvrzena vstupní kritéria a všichni pacienti, kteří souhlasili s účastí, museli dát písemný informovaný souhlas.

Studovat design:

Studie používala jediný centrovaný, prospektivní, otevřený design. Praktické i bezpečnostní obavy vedly k tomu, že studie nemohla být provedena zaslepeným způsobem, protože pacienti užívající antikoagulancia vyžadují sledování. Studie se skládala ze dvou 8 týdenních fází: fáze 1 a fáze 2.

Fáze 1 (týden 0 až týden 8) Fáze 1 studie sestávala z 8 týdnů pozorování, které začalo po základní návštěvě v týdnu 0. Při základní studii byly provedeny rutinní krevní testy a neinvazivní markery fibrózy. Během období pozorování nebylo podáváno žádné placebo. V týdnu 8 pacienti podstoupili svou druhou studijní návštěvu, během níž byly opakovány rutinní krevní testy a hodnocení neinvazivními markery fibrózy. Návštěva studie v týdnu 8 znamenala dokončení fáze 1, po které pacienti vstoupili do fáze 2 studie.

Fáze 2 (týden 8 až týden 16) Fáze 2 studie sestávala z 8 týdnů antikoagulace warfarinem. V předchozích studiích na zvířatech (Anstee et al., 2008) byla antikoagulace warfarinu k dosažení srážení plné krve dvojnásobku normálního rozmezí dostatečná k významnému zpomalení fibrózy, a proto bylo cílem mezinárodní normalizované dávky (INR) udržet mezi 2 až 3 během léčebného období. Pacientům byl podáván standardní indukční režim warfarinu v souladu s ambulantním protokolem zavádění warfarinu antikoagulační kliniky nemocnice. Warfarin dodávala nemocniční lékárna. Rutinní monitorování INR a dávkování warfarinu prováděla antikoagulační klinika na týdenní bázi. Pacienti byli při těchto návštěvách sledováni z hlediska jakýchkoli nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V 16. týdnu, po 8 týdnech antikoagulace, byla zorganizována další studijní návštěva. Při této návštěvě byly provedeny rutinní krevní testy a neinvazivní markery fibrózy, což znamenalo dokončení účasti každého pacienta ve studii.