Anticoagulazione nella fibrosi epatica in pazienti con infezione da virus dell'epatite C

Sfondo:

Esistono prove convincenti che delineano un ruolo del sistema di coagulazione nella patogenesi della fibrosi epatica. Studi in vivo e in vitro hanno suggerito un ruolo della trombina e del FXa nell'attivazione delle cellule stellate epatiche e studi epidemiologici hanno dimostrato che gli stati protrombotici accelerano la fibrosi epatica (Wright et al., 2003).

Quindi se gli stati protrombotici accelerano la fibrosi epatica, al contrario l'anticoagulazione dovrebbe rallentare la fibrosi epatica. Gli studi sugli animali lo hanno confermato (Anstee et al., 2008; Duplantier et al., 2004) e hanno confermato l'effetto benefico dell'inibizione della cascata della coagulazione. Il numero di pazienti con infezione da HCV trattati con anticoagulanti è piccolo e non esiste una casistica pubblicata. Allo stesso modo ci sono problemi nel valutare la progressione della malattia utilizzando pazienti con emofilia e infezione da HCV. L'uso terapeutico dell'anticoagulazione per prevenire la fibrosi nell'uomo non è privo di precedenti e il warfarin ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza nella fibrosi polmonare (Kubo et al., 2005).

Il potenziale antifibrotico della terapia anticoagulante con warfarin deve essere formalmente valutato nell'ambito di uno studio clinico su pazienti con fibrosi epatica documentata. La maggior parte dei precedenti studi sull'uomo sugli antifibrotici ha avuto luogo in pazienti con infezione cronica da HCV che hanno fallito la terapia antivirale, in quanto sono un modello di fibrosi progressiva (Anstee et al., 2009).

Obiettivi di studio:

1. Valutare se qualsiasi effetto potenziale sulla progressione della fibrosi epatica in pazienti con infezione da virus dell'epatite C, con fibrosi epatica di gravità moderata è dimostrabile con l'anticoagulazione.
2. Valutare la sicurezza dell'anticoagulazione nei pazienti con infezione da virus dell'epatite C, con fibrosi epatica di moderata gravità.

Pazienti:

Lo studio è stato approvato dal comitato etico del St. Mary's Hospital e condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki. I potenziali partecipanti sono stati identificati tramite il database dipartimentale dell'epatite C. Tutti i potenziali candidati sono stati selezionati per i criteri di inclusione ed esclusione.

Criterio di inclusione:

I pazienti erano eleggibili per l'inclusione se avevano un'età superiore a 17 anni, avevano evidenza di replicazione virale attiva dell'epatite C (HCV RNA PCR positivo), ALT superiore a 40 iu/ml, un punteggio di fibrosi dell'indice di attività istologica modificato (Ishak et al., 1995) superiore a 2 ma inferiore a 5 alla biopsia epatica negli ultimi cinque anni e aveva fallito la terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 5 anni.

Criteri di esclusione:

Pazienti che richiedono anticoagulanti per indicazioni cliniche esistenti; controindicazioni standard alla terapia anticoagulante (ulcera peptica attiva, anamnesi di ictus emorragico, trombocitopenia, conta piastrinica < 100 x 109 /L); evidenza clinica di ipertensione portale; anomalie cerebrovascolari note; anticorpo HIV positivo; abuso di alcol (> 40 unità/settimana); menorragia e gravidanza.

I potenziali soggetti idonei sono stati inizialmente contattati telefonicamente per essere informati sullo studio e organizzare una visita di screening formale. Durante la visita di screening, i criteri di ingresso sono stati confermati e tutti i pazienti che hanno accettato di partecipare sono stati tenuti a fornire un consenso informato scritto.

Disegno dello studio:

Lo studio ha impiegato un unico disegno centrato, prospettico, con etichetta aperta. Preoccupazioni pratiche e di sicurezza hanno imposto che lo studio non potesse essere condotto in cieco, poiché i pazienti che assumono anticoagulanti richiedono un monitoraggio. Lo studio consisteva in due fasi di 8 settimane: Fase 1 e Fase 2.

Fase 1 (dalla settimana 0 alla settimana 8) La fase 1 dello studio consisteva in 8 settimane di osservazione, iniziate dopo una visita di base alla settimana 0. Durante lo studio di base sono stati eseguiti esami del sangue di routine e marcatori non invasivi di fibrosi. Nessun placebo è stato somministrato durante il periodo di osservazione. Alla settimana 8 i pazienti sono stati sottoposti alla loro seconda visita di studio durante la quale sono stati ripetuti gli esami del sangue di routine e la valutazione con marcatori non invasivi di fibrosi. La visita di studio della settimana 8 ha segnato il completamento della Fase 1, dopo la quale i pazienti sono entrati nella Fase 2 dello studio.

Fase 2 (dalla settimana 8 alla settimana 16) La fase 2 dello studio consisteva in 8 settimane di terapia anticoagulante con warfarin. In precedenti studi sugli animali (Anstee et al., 2008), la terapia anticoagulante con warfarin per ottenere una coagulazione del sangue intero doppia rispetto al range normale era sufficiente a ritardare significativamente la fibrosi, quindi la razione normalizzata internazionale (INR) doveva essere mantenuta tra 2 e 3 durante il periodo di trattamento. Ai pazienti è stato somministrato un regime di induzione standard di warfarin in linea con il protocollo di carico ambulatoriale di warfarin della clinica anticoagulante dell'ospedale. Il warfarin è stato fornito dalla farmacia dell'ospedale. Il monitoraggio di routine dell'INR e il dosaggio di warfarin sono stati effettuati dalla clinica anticoagulante su base settimanale. I pazienti sono stati monitorati durante queste visite per eventuali eventi avversi correlati al trattamento. Alla settimana 16, dopo 8 settimane di terapia anticoagulante, è stata organizzata un'ulteriore visita di studio. Durante questa visita sono stati eseguiti esami del sangue di routine e marcatori non invasivi di fibrosi, che hanno segnato il completamento della partecipazione di ogni paziente allo studio.