Antikoagulasjon ved leverfibrose hos pasienter med hepatitt C-virusinfeksjon

Bakgrunn:

Det finnes overbevisende bevis som skisserer en rolle for koagulasjonssystemet i patogenesen av leverfibrose. In vivo og in vitro-studier har antydet en rolle for trombin og FXa i aktivering av hepatiske stellatceller, og epidemiologiske studier har vist at protrombotiske tilstander akselererer leverfibrose (Wright et al., 2003).

Hvis protrombotiske tilstander akselererer leverfibrose, vil derfor antikoagulasjon bremse leverfibrose. Dyrestudier har bekreftet dette (Anstee et al., 2008; Duplantier et al., 2004), og bekreftet den gunstige effekten av å hemme koagulasjonskaskaden. Antall pasienter med HCV-infeksjon på antikoagulantia er lite og det er ingen publiserte kasusserier. Tilsvarende er det problemer med å vurdere sykdomsprogresjon ved bruk av pasienter med hemofili og HCV-infeksjon. Den terapeutiske bruken av antikoagulasjon for å forhindre fibrose hos mennesker er ikke uten presedens, og warfarin har vist en overlevelsesfordel ved lungefibrose (Kubo et al., 2005).

Det antifibrotiske potensialet til warfarin-antikoagulasjon må vurderes formelt i forbindelse med en klinisk studie med pasienter med dokumentert leverfibrose. De fleste tidligere humane studier av antifibrotika har funnet sted hos pasienter med kronisk HCV-infeksjon som har mislyktes med antiviral behandling, da de er en modell for progressiv fibrose (Anstee et al., 2009).

Studiemål:

1. For å vurdere om noen potensiell effekt på progresjon av leverfibrose hos pasienter infisert med hepatitt C-virus, med moderat alvorlighetsgrad leverfibrose kan påvises med antikoagulasjon.
2. For å evaluere sikkerheten til antikoagulasjon hos pasienter infisert med hepatitt C-virusinfeksjon, med moderat alvorlighetsgrad leverfibrose.

Pasienter:

Studien ble godkjent av St. Mary's Hospitals etiske komité og utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen. Potensielle deltakere ble identifisert via Hepatitt C-databasen. Alle potensielle kandidater ble screenet for inkluderings- og eksklusjonskriteriene.

Inklusjonskriterier:

Pasienter var kvalifisert for inkludering hvis de var eldre enn 17 år, hadde tegn på aktiv hepatitt C viral replikasjon (HCV RNA PCR positiv), ALT på mer enn 40 iu/ml, en modifisert histologisk aktivitetsindeks fibrosescore (Ishak et al. al., 1995) på flere enn 2 men mindre enn 5 på leverbiopsi i løpet av de siste fem årene, og hadde mislykket antiviral behandling for hepatitt C de siste 5 årene.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som krever antikoagulasjon for eksisterende kliniske indikasjoner; standard kontraindikasjoner mot antikoagulasjon (aktiv magesårsykdom, tidligere blødningsslag, trombocytopeni, antall blodplater < 100 x 109 /L); kliniske bevis på portal hypertensjon; kjente cerebrovaskulære abnormiteter; HIV antistoff positiv; alkoholmisbruk (> 40 enheter/uke); menhorragi og graviditet.

Potensielle kvalifiserte forsøkspersoner ble i utgangspunktet kontaktet på telefon for å bli informert om studien og avtale et formelt screeningbesøk. Under screeningbesøket ble innreisekriteriene bekreftet og alle pasienter som sa ja til å delta ble pålagt å gi skriftlig informert samtykke.

Studere design:

Studien brukte et enkelt sentrert, prospektivt, åpent merket design. Praktiske så vel som sikkerhetshensyn tilsa at studien ikke kunne gjennomføres på en blind måte, siden pasienter som tar antikoagulasjon krever overvåking. Studien besto av to 8 ukers faser: fase 1 og fase 2.

Fase 1 (uke 0 til uke 8) Fase 1 av studien besto av 8 ukers observasjon, som startet etter et baseline-besøk i uke 0. Ved baseline-studien ble det utført rutinemessige blodprøver og ikke-invasive markører for fibrose. Ingen placebo ble gitt i observasjonsperioden. I uke 8 gjennomgikk pasientene sitt andre studiebesøk hvor rutinemessige blodprøver og evaluering med ikke-invasive markører for fibrose ble gjentatt. Studiebesøket uke 8 markerte fullføringen av fase 1, hvoretter pasientene gikk inn i fase 2 av studien.

Fase 2 (uke 8 til uke 16) Fase 2 av studien besto av 8 uker med antikoagulasjon med warfarin. I tidligere dyrestudier (Anstee et al., 2008) var warfarin-antikoagulasjon for å oppnå en helblodkoagulering på det dobbelte av normalområdet tilstrekkelig til å retardere fibrose betydelig, og derfor var den internasjonale normaliserte rasjonen (INR) sikte på å opprettholdes mellom 2 og 3 i løpet av behandlingsperioden. Pasientene ble gitt et standard induksjonsregime med warfarin i tråd med poliklinisk belastningsprotokoll for warfarin til sykehusets antikoagulasjonsklinikk. Warfarin ble levert av sykehusapoteket. Rutinemessig INR-overvåking og warfarindosering ble utført av antikoagulasjonsklinikken på ukentlig basis. Pasientene ble overvåket ved disse besøkene for eventuelle bivirkninger relatert til behandlingen. I uke 16, etter 8 uker med antikoagulasjon, ble det organisert et ytterligere studiebesøk. Rutinemessige blodprøver og ikke-invasive markører for fibrose ble utført ved dette besøket, som markerte fullføringen av hver pasients deltakelse i studien.