Effekter af anæmiskorrektion på vaskulær og monocytfunktion hos nyretransplanterede modtagere

Værdien af ​​anæmisbehandling med rekombinant erythropoietin og jern til forbedring af kardiovaskulært resultat er blevet klart påvist hos dialysepatienter og er standardbehandling. I dette patientkollektiv viser en undersøgelse, at korrektion af anæmi sammen med blodtrykskontrol forbedrer funktionen af ​​store arterier. Efter nyretransplantation er situationen ikke klar. Anæmi er almindelig hos nyretransplanterede patienter på trods af et fungerende transplantat og er forårsaget af utilstrækkelig erythropoietinproduktion, inflammatoriske reaktioner og giftig knoglemarvsdepression. Nuværende retningslinjer foreslår at korrigere anæmi også hos nyretransplanterede patienter i analogi med hæmodialysepatienter, dog er der til dato ingen beviser for, at korrektion af mild til moderat anæmi vil forbedre kardiovaskulært resultat. Da kardiovaskulære udfaldsstudier er vanskelige at udføre hos nyretransplanterede patienter, foreslår vi at studere mellemende endepunkter, surrogatparametre for kardiovaskulære endepunkter, dvs. stor arterieudspilning og endotelafhængig udvidelse af brachialis arterie. Vores gruppe var i stand til at vise, at førstnævnte er en gyldig markør for kardiovaskulær morbiditet hos nyretransplanterede patienter (1), og en nylig rapport anførte den samme prognostiske værdi for brachial arterie flow-afhængig dilatation hos hæmodialysepatienter. Da årsagerne til anæmi hos nyretransplanterede patienter er komplekse, er det ikke klart, at behandling af anæmi med rekombinant erythropoietin og jern vil være gavnlig. Behandling med erythropoetin vil sandsynligvis forbedre hypoxi og derved forbedre storarteriefunktionen, men opregulerer også cirkulerende endotelstamceller, der allerede er forhøjet hos nyretransplanterede patienter og en markør for vaskulær stress, f.eks. hos patienter med vaskulitis. Erythropoietin kan derfor være skadeligt for endotelfunktionen og som en konsekvens for vaskulær elasticitet. Det kan hævdes, at hos nyretransplanterede patienter er vaskulær skade dyb og irreversibel, og derfor reagerer vaskulær funktion ikke på farmakologiske indgreb. Vores gruppe var imidlertid i stand til at vise, at selvom nyretransplanterede patienter har alvorligt svækkede egenskaber af stor arteriefunktion uafhængigt af immunsuppressive behandlingsregimer (2), har de en bevaret stor arterie vasodilatatorkapacitet (3), og at behandling med et statin giver vedvarende langvarig -tidsforbedringer af endotelfunktionen hos nyretransplanterede patienter (4). Tidligere undersøgelser har vist virkninger af erythropoietinbehandling på serologiske parametre for endotelfunktion hos hæmodialysepatienter. Det er vigtigt at relatere erythropoietin-inducerede ændringer i disse parametre til ændringer i den store arteriefunktion. Især i den tilsigtede målpopulation er det meget sandsynligt, at immunologiske processer påvirker vaskulær funktion. Det er blevet vist, at endotelcelleproliferation induceres af angiogenetiske faktorer frigivet af aktiverede monocytter. Udover monocytadhæsion til endotelceller udløses f.eks. af endotelceller selv, når de udsættes for forskydningsspænding(5). Under adhæsionsprocessen bliver forskellige costimulerende faktorer vigtige i den tidlige og kritiske aterogenetiske hændelse. Monocytoverlevelse og aktivering spiller en nøglerolle i denne proces, der fører til arteriosklerose og endotelskade(6). Ændringer i monocytoverlevelse i afhængighed af immunsuppression eller erythropoietinbehandling kan være ansvarlige for at øge cirkulerende endotelceller(7). Derfor sigter vi mod at relatere erythropoietin-inducerede ændringer i vaskulær funktion til ændringer i monocytfunktion og apoptose. I mange sygdomstilstande afspejles ændringer i endotelfunktionen af ​​ændringer i urinproteinudskillelsen. Derfor kan erytropoietinbehandling ændre proteinudskillelsen i urinen parallelt med de ændringer, der observeres i den store arteriefunktion. Endelig er anæmi mere almindelig hos kvindelige nyretransplanterede end hos mandlige nyretransplanterede, og kvindelige dialysepatienter har en tendens til at kræve mere erythropoietin til anæmibehandling end mandlige patienter. Derfor er det tænkeligt, at der eksisterer kønsforskelle med hensyn til virkningerne af anæmiskorrektion på vaskulær funktion.

1. Barenbrock, M., M. Kosch, E. Joster, K. Kisters, K.H. Rahn og M. Hausberg. Nedsat arteriel udspilning er en prædiktor for hjertekarsygdomme hos patienter efter nyretransplantation. J. Hypertens. 2002, 20: 79-84
2. Kosch M, Hausberg M, Suwelack B. Undersøgelser af virkninger af tilbagetrækning af calcineurinhæmmere på arteriel udspilning og endotelfunktion hos nyretransplanterede modtagere. Transplantation 2003, 76:1516-9.
3. Hausberg M, Kisters K, Kosch M, Rahn KH, Barenbrock M. Flow-medieret vasodilatation og udspilning af brachialisarterien hos nyre-allograft-recipienter. Nyre Int. 1999, 55: 1104-1110
4. Kosch M, Barenbrock M, Suwelack B, Schaefer RM, Rahn KH, Hausberg M. Effekt af en 3-årig terapi med 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzymet en reduktasehæmmer fluvastatin på endotelfunktion og udspilning af store arterier ved hyperkolesterolæmisk nyretransplanteret modtager. Am J Nyre Dis. 2003, 41:1088-96
5. Hwang J, Saha A, Boo YC, Sorescu GP, McNally JS, Holland SM, Dikalov S, Giddens DP, Griendling KK, Harrison DG, Jo H. Oscillerende forskydningsspænding stimulerer endotelproduktion af O2- fra p47phox-afhængig NAD(P) H-oxidaser, hvilket fører til monocytadhæsion. J Biol Chem. 2003,278(47): 47291-47298.
6. Österud A, Björklid E. Monocytternes rolle i aterogenese. Physiological reviews, 2003, 83: 1069-1112.
7. Bahlmann FH, DeGroot K, Duckert T, Niemczyk E, Bahlmann E, Boehm SM, Haller H, Fliser D. Proliferation og differentiering af endotelstamceller reguleres af erythropoietin. Nyre Int. 2003; 64:1648-1652.