Auswirkungen der Anämiekorrektur auf die Gefäß- und Monozytenfunktion bei Nierentransplantationsempfängern

Der Wert einer Anämietherapie mit rekombinantem Erythropoetin und Eisen zur Verbesserung des kardiovaskulären Outcomes wurde bei Dialysepatienten eindeutig nachgewiesen und ist Behandlungsstandard. In diesem Patientenkollektiv zeigt eine Studie, dass die Korrektur der Anämie zusammen mit der Blutdruckkontrolle die Funktion der großen Arterien verbessert. Nach einer Nierentransplantation ist die Situation nicht klar. Anämie ist bei nierentransplantierten Patienten trotz funktionierendem Transplantat häufig und wird durch unzureichende Erythropoietinproduktion, Entzündungsreaktionen und toxische Knochenmarkdepression verursacht. Aktuelle Leitlinien schlagen vor, die Anämie auch bei Nierentransplantatempfängern in Analogie zu Hämodialysepatienten zu korrigieren, jedoch gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass die Korrektur einer leichten bis mittelschweren Anämie das kardiovaskuläre Ergebnis verbessert. Da kardiovaskuläre Outcome-Studien bei nierentransplantierten Patienten schwierig durchzuführen sind, schlagen wir vor, Zwischenendpunkte, Ersatzparameter für kardiovaskuläre Endpunkte zu untersuchen, d. h. die Dehnbarkeit der großen Arterie und die endothelabhängige Dilatation der Brachialarterie. Unsere Gruppe konnte zeigen, dass Ersteres ein gültiger Marker für kardiovaskuläre Morbidität bei Nierentransplantationspatienten ist (1), und ein kürzlich veröffentlichter Bericht stellte den gleichen prognostischen Wert für die flussabhängige Dilatation der Brachialarterie bei Hämodialysepatienten fest. Da die Ursachen der Anämie bei Nierentransplantationspatienten komplex sind, ist es nicht klar, ob die Behandlung der Anämie mit rekombinantem Erythropoietin und Eisen von Vorteil sein wird. Die Behandlung mit Erythropoetin verbessert wahrscheinlich die Hypoxie und damit die Funktion der großen Arterien, reguliert aber auch zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen hoch, die bereits bei Nierentransplantationspatienten erhöht sind und ein Marker für vaskulären Stress sind, z. bei Patienten mit Vaskulitis. Erythropoetin könnte daher die Endothelfunktion und als Folge die Gefäßelastizität beeinträchtigen. Es kann argumentiert werden, dass bei Nierentransplantationspatienten die Gefäßschädigung tiefgreifend und irreversibel ist und die Gefäßfunktion daher nicht auf pharmakologische Eingriffe anspricht. Unsere Gruppe konnte jedoch zeigen, dass, obwohl Nierentransplantationspatienten die funktionellen Wandeigenschaften der großen Arterie unabhängig von immunsuppressiven Behandlungsschemata stark beeinträchtigt haben (2), sie eine erhaltene vasodilatatorische Kapazität der großen Arterie haben (3) und dass die Behandlung mit einem Statin anhaltend lang wirkt -zeitliche Verbesserungen der Endothelfunktion bei Nierentransplantationspatienten (4). Frühere Studien zeigten Wirkungen einer Behandlung mit Erythropoietin auf serologische Parameter der Endothelfunktion bei Hämodialysepatienten. Es ist wichtig, Erythropoetin-induzierte Änderungen dieser Parameter mit Änderungen der Funktion der großen Arterie in Beziehung zu setzen. Insbesondere in der angestrebten Zielpopulation beeinflussen immunologische Prozesse sehr wahrscheinlich die Gefäßfunktion. Es wurde gezeigt, dass die Proliferation von Endothelzellen durch angiogenetische Faktoren induziert wird, die von aktivierten Monozyten freigesetzt werden. Neben der Adhäsion von Monozyten an Endothelzellen wird z.B. durch Endothelzellen selbst, wenn sie einer Scherbeanspruchung ausgesetzt sind(5). Während des Adhäsionsprozesses werden verschiedene costimulatorische Faktoren im frühen und kritischen atherogenetischen Ereignis wichtig. Das Überleben und die Aktivierung von Monozyten spielen eine Schlüsselrolle in diesem Prozess, der zu Arteriosklerose und Endothelschäden führt(6). Veränderungen im Monozytenüberleben in Abhängigkeit von Immunsuppression oder Erythropoietin-Behandlung können für die Zunahme zirkulierender Endothelzellen verantwortlich sein(7). Daher zielen wir darauf ab, Erythropoietin-induzierte Veränderungen in der Gefäßfunktion mit Veränderungen in der Monozytenfunktion und Apoptose in Beziehung zu setzen. Bei vielen Krankheitszuständen spiegeln sich Veränderungen der Endothelfunktion in Veränderungen der Proteinausscheidung im Urin wider. Daher könnte die Erythropoetin-Therapie die Proteinausscheidung im Urin parallel zu den beobachteten Veränderungen in der Funktion der großen Arterie verändern. Schließlich ist Anämie häufiger bei weiblichen Nierentransplantatempfängern als bei männlichen Nierentransplantatempfängern, und weibliche Dialysepatienten benötigen tendenziell mehr Erythropoietin zur Anämiebehandlung als männliche Patienten. Daher ist es denkbar, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in Bezug auf die Auswirkungen der Anämiekorrektur auf die Gefäßfunktion bestehen.

1. Barenbrock, M., M. Kosch, E. Joster, K. Kisters, K. H. Rahn und M. Hausberg. Eine verminderte arterielle Dehnbarkeit ist ein Prädiktor für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten nach Nierentransplantation. J.Hypertens. 2002, 20: 79-84
2. Kosch M, Hausberg M, Suwelack B. Studien zu den Auswirkungen des Calcineurin-Inhibitor-Entzugs auf die arterielle Dehnbarkeit und die Endothelfunktion bei Nierentransplantatempfängern. Transplantation 2003, 76:1516-9.
3. Hausberg M, Kisters K, Kosch M, Rahn KH, Barenbrock M. Flow-mediated vasodilatation and distensibility of the brachial artery in renal allograft receivers. Kidney Int 1999, 55: 1104-1110
4. Kosch M, Barenbrock M, Suwelack B, Schaefer RM, Rahn KH, Hausberg M. Wirkung einer 3-jährigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym, einem Reduktase-Hemmer, Fluvastatin, auf die Endothelfunktion und Dehnbarkeit großer Arterien bei Hypercholesterinämie Empfänger einer Nierentransplantation. Am J Kidney Dis. 2003, 41:1088-96
5. Hwang J, Saha A, Boo YC, Sorescu GP, McNally JS, Holland SM, Dikalov S, Giddens DP, Griendling KK, Harrison DG, Jo H. H-Oxidasen, die zur Adhäsion von Monozyten führen. JBiolChem. 2003,278(47): 47291-47298.
6. Österud A, Björklid E. Rolle von Monozyten bei der Atherogenese. Physiological reviews, 2003, 83: 1069-1112.
7. Bahlmann FH, DeGroot K, Duckert T, Niemczyk E, Bahlmann E, Boehm SM, Haller H, Fliser D. Die Proliferation und Differenzierung endothelialer Vorläuferzellen wird durch Erythropoietin reguliert. Niere Int. 2003; 64:1648-1652.