Effetti della correzione dell'anemia sulla funzione vascolare e dei monociti nei destinatari del trapianto renale

Il valore della terapia dell'anemia con eritropoietina ricombinante e ferro per il miglioramento dell'esito cardiovascolare è stato chiaramente dimostrato nei pazienti in dialisi ed è lo standard di cura. In questo gruppo di pazienti uno studio mostra che la correzione dell'anemia insieme al controllo della pressione arteriosa migliora la funzione delle grandi arterie. Dopo il trapianto di rene, la situazione non è chiara. L'anemia è comune nei pazienti sottoposti a trapianto di rene nonostante un innesto funzionante ed è causata da una produzione inadeguata di eritropoietina, reazioni infiammatorie e depressione midollare tossica. Le attuali linee guida suggeriscono di correggere l'anemia anche nei pazienti sottoposti a trapianto di rene in analogia con i pazienti in emodialisi, tuttavia, ad oggi non vi è alcuna evidenza che la correzione dell'anemia da lieve a moderata possa migliorare l'esito cardiovascolare. Poiché gli studi sugli esiti cardiovascolari sono difficili da eseguire nei pazienti sottoposti a trapianto renale, proponiamo di studiare endpoint intermedi, parametri surrogati degli endpoint cardiovascolari, ovvero la grande distensibilità dell'arteria e la dilatazione dell'arteria brachiale endotelio-dipendente. Il nostro gruppo è stato in grado di dimostrare che il primo è un valido marker di morbilità cardiovascolare nei pazienti sottoposti a trapianto renale (1), e un recente rapporto ha affermato lo stesso valore prognostico per la dilatazione flusso-dipendente dell'arteria brachiale nei pazienti in emodialisi. Poiché le cause dell'anemia nei pazienti sottoposti a trapianto di rene sono complesse, non è chiaro se il trattamento dell'anemia con eritropoietina ricombinante e ferro possa apportare benefici. È probabile che il trattamento con eritropoetina migliori l'ipossia e quindi migliori la funzione delle grandi arterie, ma sovraregola anche le cellule progenitrici endoteliali circolanti, già elevate nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e un marker di stress vascolare, ad es. nei pazienti con vasculite. L'eritropoietina potrebbe quindi essere dannosa per la funzione endoteliale e di conseguenza per l'elasticità vascolare. Si può sostenere che nei pazienti sottoposti a trapianto renale il danno vascolare è profondo e irreversibile e quindi la funzione vascolare non risponde agli interventi farmacologici. Tuttavia, il nostro gruppo è stato in grado di dimostrare che, sebbene i pazienti sottoposti a trapianto renale abbiano proprietà funzionali della parete delle grandi arterie gravemente compromesse indipendentemente dai regimi di trattamento immunosoppressivo (2), hanno una capacità vasodilatatoria delle grandi arterie preservata (3) e che il trattamento con una statina produce una prolungata miglioramenti a lungo termine della funzione endoteliale nei pazienti trapiantati di rene (4). Precedenti studi hanno mostrato gli effetti del trattamento con eritropoietina sui parametri sierologici della funzione endoteliale nei pazienti in emodialisi. È importante correlare i cambiamenti indotti dall'eritropoietina in questi parametri ai cambiamenti nella funzione delle grandi arterie. In particolare, nella popolazione bersaglio mirata è molto probabile che i processi immunologici influenzino la funzione vascolare. È stato dimostrato che la proliferazione delle cellule endoteliali è indotta da fattori angiogenetici rilasciati da monociti attivati. Inoltre, viene attivata l'adesione dei monociti alle cellule endoteliali, ad es. dalle stesse cellule endoteliali quando sono esposte a shear stress(5). Durante il processo di adesione diversi fattori di costimolazione diventano importanti nell'evento aterogenetico precoce e critico. La sopravvivenza e l'attivazione dei monociti hanno un ruolo chiave in questo processo che porta all'arteriosclerosi e al danno endoteliale(6). I cambiamenti nella sopravvivenza dei monociti in dipendenza dall'immunosoppressione o dal trattamento con eritropoietina possono essere responsabili dell'aumento delle cellule endoteliali circolanti(7). Pertanto miriamo a correlare i cambiamenti indotti dall'eritropoietina nella funzione vascolare ai cambiamenti nella funzione dei monociti e nell'apoptosi. In molti stati patologici i cambiamenti nella funzione endoteliale si riflettono nei cambiamenti nell'escrezione proteica urinaria. Pertanto, la terapia con eritropoietina potrebbe alterare l'escrezione proteica urinaria parallelamente ai cambiamenti osservati nella funzione delle grandi arterie. Infine, l'anemia è più comune nelle donne che hanno ricevuto un trapianto di rene rispetto ai maschi che hanno ricevuto un trapianto di rene, e le donne in dialisi tendono a richiedere più eritropoietina per il trattamento dell'anemia rispetto ai pazienti di sesso maschile. Pertanto è concepibile che esistano differenze di genere rispetto agli effetti della correzione dell'anemia sulla funzione vascolare.

1. Barenbrock, M., M. Kosch, E. Joster, K. Kisters, KH Rahn e M. Hausberg. La ridotta distensibilità arteriosa è un predittore di malattie cardiovascolari nei pazienti dopo trapianto renale. J.Hypertens. 2002, 20: 79-84
2. Kosch M, Hausberg M, Suwelack B. Studi sugli effetti del ritiro dell'inibitore della calcineurina sulla distensibilità arteriosa e sulla funzione endoteliale nel ricevente di trapianto renale. Trapianto 2003, 76:1516-9.
3. Hausberg M, Kisters K, Kosch M, Rahn KH, Barenbrock M. Vasodilatazione mediata dal flusso e distensibilità dell'arteria brachiale nei destinatari di allotrapianto renale. Rene Int 1999, 55: 1104-1110
4. Kosch M, Barenbrock M, Suwelack B, Schaefer RM, Rahn KH, Hausberg M. Effetto di una terapia di 3 anni con il coenzima 3-idrossi-3-metilglutaril un inibitore della reduttasi fluvastatina sulla funzione endoteliale e sulla distensibilità delle grandi arterie nell'ipercolesterolemico destinatario di trapianto renale. Am J Rene Dis. 2003, 41:1088-96
5. Hwang J, Saha A, Boo YC, Sorescu GP, McNally JS, Holland SM, Dikalov S, Giddens DP, Griendling KK, Harrison DG, Jo H. Lo stress da taglio oscillatorio stimola la produzione endoteliale di O2- da NAD(P) dipendente da p47phox H ossidasi, che porta all'adesione dei monociti. J Biol Chem. 2003,278(47): 47291-47298.
6. Österud A, Björklid E. Ruolo dei monociti nell'aterogenesi. Recensioni fisiologiche, 2003, 83: 1069-1112.
7. Bahlmann FH, DeGroot K, Duckert T, Niemczyk E, Bahlmann E, Boehm SM, Haller H, Fliser D. La proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici endoteliali è regolata dall'eritropoietina. Rene Int. 2003; 64:1648-1652.