Biologisk korrelativ Taxotere/AC (TAX/AC)

Brystkræft og systemisk kemoterapi: Systemisk kemoterapi til operabel brystkræft nedsætter signifikant risikoen for tilbagefald og død. Det er dog ikke muligt at identificere de patienter i starten, som sandsynligvis vil reagere på adjuverende behandling, og hvilken type behandling der bør anvendes. Adjuverende behandling givet før operation (neoadjuverende terapi) har en række fordele ved brystkræft, herunder en reduktion af behovet for mastektomi. Adgang til den primære tumor under tidlig behandling giver mulighed for in vivo-testning for prædiktive markører opnået ved kernebiopsier, der forekommer med vellykket behandling.

Prædiktive markører i brystkræft: Prognostiske faktorer som tumorstørrelse og nodal involvering er vigtige indikatorer for brystkræftoverlevelse, men har ikke vist sig at være forudsigende for følsomhed over for kemoterapi. Med endokrin terapi er det primære eksempel på en prædiktiv markør østrogenreceptor (ER) ekspression, som forudsiger respons på tamoxifen og andre endokrine behandlinger. Der er dog ikke etableret prædiktive markører for kemoterapi. Overekspression af c-erbB-2 kan være forbundet med nedsat respons på CMF og øget respons på antracyklin-baseret behandling, men disse observationer er stadig omstridte. Ekspression af topoisomerase II kan også afspejle respons på antracyklin kemoterapi. For nylig tyder nogle nye data også på, at c-erbB2 kan være en markør for taxanfølsomhed. Som sådan mangler vi prædiktive biomarkører, der kan give tidlig information om, hvor effektiv kemoterapi er, og om yderligere behandling kan være gavnlig. En test for kemoterapifølsomhed, svarende til ER i forudsigelse af respons på endokrin terapi, ville i høj grad lette behandlingsbeslutninger, så behandlingen af ​​hver enkelt patient i et ideelt scenarie kunne baseres på specifikke træk ved hendes sygdom.

Neoadjuverende kemoterapi: Præoperativ kemoterapi til store tumorer (>3 cm) eller inoperabel brystkræft er veletableret og er standarden for behandling af lokalt fremskreden brystkræft. Data fra store serier af patienter har vist, at præoperativ (neoadjuverende) kemoterapi fører til signifikant reduktion af tumorstørrelse (downstaging) og forbedrer både hastigheden og de kosmetiske resultater af brystbevarende kirurgi. Et nyligt stort randomiseret forsøg med 1.523 patienter sammenlignede præoperativ og postoperativ kemoterapi (NSABP B-18). Selvom resultaterne af denne undersøgelse ikke har vist nogen forskel i sygdomsfri overlevelse og overlevelse hos kvinder i præoperativ eller postoperativ doxorubicin og cyclophosphamid kemoterapi, blev der opnået en betydelig nedskæring af tumorer, således at flere patienter, der fik præoperativ terapi, var i stand til at gennemgå brystbevarende operation. Hyppigheden af ​​brystkonservering i NSABP B-18 var 85 % hos patienter med tumorer større end 3 cm, med mindre end 5 % af patienterne rapporteret at have progressiv sygdom, mens de fik neoadjuverende kemoterapi.

cDNA-arrays: High-Throughput kvantitativ profilering af genekspression: Med fremkomsten af ​​high-throughput kvantificering af genekspression og cDNA-teknologi er det nu muligt at studere ekspression af mange gener samtidigt for at karakterisere ekspressionsmønstre i forskellige brystkræftformer, der kan skelne molekylært fænotyper forbundet med klinisk respons på en behandling. I en nylig rapport blev en molekylær klassificering af leukæmi påvist. Knoglemarvsaspirater taget fra 38 patienter med akut leukæmi blev evalueret for ekspression af 6.817 humane gener. De 50 bedste diskriminerende gener blev brugt til at skabe et prædiktivt indeks, der derefter blev anvendt på nye prøver og viste sig at præcist tildele dem som AML eller ALL.

Foreløbige data for differentielle mønstre af genekspression hos respondere vs ikke-respondere af Taxotere-kemoterapi: Vi udførte en pilotundersøgelse for at undersøge genekspressionsmønstre på kernebiopsier af humane brystkræft hos respondere og ikke-respondere på Taxotere-kemoterapi.

RNA blev isoleret fra kernebiopsier af primær brystkræft taget fra kvinder før påbegyndelse af Taxotere-kemoterapi. Klinisk respons blev vurderet efter 12 ugers behandling. Vi sammenlignede mønstre af genekspression statistisk for at identificere gener differentielt udtrykt mellem respondere og ikke-respondere på dette enkelte kemoterapeutiske middel.

Samlet set grupperer disse gener effektivt tumorer i 3 grupper: CR, PR og NR. Vi har udvalgt 2337 gener fra disse data til yderligere analyse. Som forventet viser størstedelen af ​​disse gener heterogene ekspressionsmønstre uafhængigt af behandlingsrespons, men seks store genklynger (ca. 180 gener) ser ud til at forudsige sandsynligheden for respons på Taxotere-terapi. I overensstemmelse med en apoptoseinduktionsvirkningsmetode for taxaner, ser responsive tumorer ud til at have højere ekspression af stressrelaterede proteiner, såsom mitokondrielle proteiner involveret i apoptose (cytokromer, proteasomunderenheder) og højere niveauer af motilitetsrelaterede mikrofilamentproteiner (actin) myosin og tropomyosin). Ikke-responderende mønstre er mere komplekse, men viser forhøjede niveauer af nogle mikrotubulusproteiner, der formodes at være mål for Taxotere-terapi (tubuliner, tubulin-interagerende proteiner) og forhøjede niveauer af inflammatoriske responsgener. Overraskende nok viste non-responders også forhøjede proliferation (KI67) og onkogen (ABL1, MYC og JUNB) ekspressionsniveauer. Dette molekylære portræt af Taxotere-resistens adskiller sig fra de forventede profiler af generel kemoresistens. Kvantitative RT-PCR- og immunhistokemiske undersøgelser for at bekræfte disse differentielle gen-ekspressionsmønstre er i gang for alle 40 patienter.