Biologické korelační Taxotere/AC (TAX/AC)

Karcinom prsu a systémová chemoterapie: Systémová chemoterapie u operabilního karcinomu prsu významně snižuje riziko relapsu a úmrtí. Není však možné hned na začátku identifikovat ty pacienty, kteří budou pravděpodobně reagovat na adjuvantní léčbu a jaký typ léčby by měl být použit. Adjuvantní léčba podávaná před operací (neoadjuvantní terapie) má u karcinomu prsu řadu výhod, včetně snížení nutnosti mastektomie. Přístup k primárnímu nádoru během časné léčby umožňuje in vivo testování prediktivních markerů získaných biopsií jádra, ke které dochází při úspěšné léčbě.

Prediktivní markery u karcinomu prsu: Prognostické faktory, jako je velikost nádoru a postižení uzlin, jsou důležitými ukazateli pro přežití karcinomu prsu, ale neukázaly se jako prediktivní pro citlivost na chemoterapii. U endokrinní terapie je hlavním příkladem prediktivního markeru exprese estrogenového receptoru (ER), která předpovídá odpověď na tamoxifen a další endokrinní léčbu. Prediktivní markery pro chemoterapii však nejsou stanoveny. Nadměrná exprese c-erbB-2 může být spojena se sníženou odpovědí na CMF a zvýšenou odpovědí na léčbu založenou na antracyklinech, ale tato pozorování jsou stále sporná. Exprese topoizomerázy II může také odrážet citlivost na antracyklinovou chemoterapii. Nedávno některá nově vznikající data také naznačují, že c-erbB2 může být markerem citlivosti na taxany. Jako takové nám chybí prediktivní biomarkery, které by mohly poskytnout včasné informace o tom, jak účinná je chemoterapie a zda může být prospěšná další léčba. Test citlivosti na chemoterapii, ekvivalentní ER v predikci odpovědi na endokrinní terapii, by výrazně usnadnil rozhodování o léčbě, takže v ideálním případě by léčba každé jednotlivé pacientky mohla být založena na specifických rysech jejího onemocnění.

Neoadjuvantní chemoterapie: Předoperační chemoterapie u velkých nádorů (>3 cm) nebo inoperabilního karcinomu prsu je dobře zavedená a je standardem péče u lokálně pokročilého karcinomu prsu. Údaje od velkých sérií pacientek prokázaly, že předoperační (neoadjuvantní) chemoterapie vede k významnému zmenšení velikosti nádoru (downstaging) a zlepšuje jak četnost, tak kosmetické výsledky operace zachovávající prsa. Nedávná velká randomizovaná studie zahrnující 1 523 pacientů porovnávala předoperační a pooperační chemoterapii (NSABP B-18). Přestože výsledky této studie neprokázaly žádný rozdíl v přežití bez onemocnění a přežití u žen na předoperační nebo pooperační chemoterapii doxorubicinem a cyklofosfamidem, bylo dosaženo významného downstagingu nádorů, takže více pacientek, které dostaly předoperační terapii, mohlo podstoupit operaci zachovávající prsa. Míra zachování prsu u NSABP B-18 byla 85 % u pacientek s tumory většími než 3 cm, přičemž méně než 5 % pacientek udávalo progresivní onemocnění během neoadjuvantní chemoterapie.

cDNA čipy: Vysoce výkonné kvantitativní profilování genové exprese: S příchodem vysoce výkonné kvantifikace genové exprese a technologie cDNA je nyní možné studovat expresi mnoha genů současně, aby bylo možné charakterizovat vzorce exprese u různých typů rakoviny prsu, které mohou odlišit molekulární fenotypy spojené s klinickou odpovědí na léčbu. V nedávné zprávě byla prokázána molekulární klasifikace leukémie. Aspiráty kostní dřeně odebrané 38 pacientům s akutní leukémií byly hodnoceny na expresi 6 817 lidských genů. 50 nejlépe rozlišujících genů bylo použito k vytvoření prediktivního indexu, který byl poté aplikován na nové vzorky a bylo zjištěno, že je přesně přiřadí jako AML nebo ALL.

Předběžná data pro rozdílné vzorce genové exprese u respondérů vs nereagujících na chemoterapii Taxotere: Provedli jsme pilotní studii, abychom prozkoumali vzorce genové exprese na základních biopsiích lidských karcinomů prsu u respondérů a nereagujících na chemoterapii Taxotere.

RNA byla izolována z jádrových biopsií primárních karcinomů prsu odebraných ženám před zahájením chemoterapie Taxotere. Klinická odpověď byla hodnocena po 12 týdnech léčby. Statisticky jsme porovnávali vzorce genové exprese, abychom identifikovali geny odlišně exprimované mezi respondéry a nereagujícími na toto jediné chemoterapeutické činidlo.

Celkově tyto geny účinně seskupují nádory do 3 skupin: CR, PR a NR. Z těchto dat jsme vybrali 2337 genů pro další analýzu. Jak se očekávalo, většina těchto genů vykazuje heterogenní vzorce exprese nezávislé na odpovědi na léčbu, ale zdá se, že šest velkých genových shluků (přibližně 180 genů) předpovídá pravděpodobnost odpovědi na terapii Taxotere. V souladu s apoptózou indukujícím způsobem účinku pro taxany se zdá, že responzivní nádory mají vyšší expresi proteinů souvisejících se stresem, jako jsou mitochondriální proteiny zapojené do apoptózy (cytochromy, podjednotky proteazomu) a vyšší hladiny proteinů mikrofilamentů souvisejících s pohyblivostí (aktin myosin a tropomyosin). Vzorce non-responders jsou složitější, ale vykazují zvýšené hladiny některých mikrotubulových proteinů, o kterých se předpokládá, že jsou cíli terapie Taxotere (tubuliny, proteiny interagující s tubulinem) a zvýšené hladiny genů zánětlivé odpovědi. Nereagující pacienti překvapivě také vykazovali zvýšené hladiny exprese proliferace (KI67) a onkogenu (ABL1, MYC a JUNB). Tento molekulární portrét rezistence na Taxotere se liší od očekávaných profilů obecné chemorezistence. U všech 40 pacientů probíhají kvantitativní RT-PCR a imunohistochemické studie k potvrzení těchto rozdílných genových vzorců exprese.