Correlativo biologico Taxotere/AC (TAX/AC)

Cancro al seno e chemioterapia sistemica: la chemioterapia sistemica per il carcinoma mammario operabile riduce significativamente il rischio di recidiva e morte. Tuttavia, non è possibile identificare all'inizio quei pazienti che potrebbero rispondere al trattamento adiuvante e quale tipo di trattamento dovrebbe essere utilizzato. Il trattamento adiuvante somministrato prima dell'intervento chirurgico (terapia neoadiuvante) presenta una serie di vantaggi nel carcinoma mammario, inclusa una riduzione della necessità di mastectomia. L'accesso al tumore primario durante il trattamento precoce consente di testare in vivo i marcatori predittivi ottenuti dalle biopsie del nucleo che si verificano con il successo del trattamento.

Marcatori predittivi nel carcinoma mammario: fattori prognostici come la dimensione del tumore e il coinvolgimento linfonodale sono indicatori importanti per la sopravvivenza del carcinoma mammario, ma non hanno dimostrato di essere predittivi della sensibilità alla chemioterapia. Con la terapia endocrina, il primo esempio di marcatore predittivo è l'espressione del recettore degli estrogeni (ER), che predice la risposta al tamoxifene e ad altri trattamenti endocrini. Tuttavia, non sono stati stabiliti marcatori predittivi per la chemioterapia. La sovraespressione di c-erbB-2 potrebbe essere associata a una ridotta risposta al CMF e a una maggiore risposta al trattamento a base di antracicline, ma queste osservazioni sono ancora controverse. L'espressione della topoisomerasi II può anche riflettere la risposta alla chemioterapia con antracicline. Recentemente, alcuni dati emergenti suggeriscono anche che c-erbB2 potrebbe essere un marker di sensibilità ai taxani. Pertanto, mancano biomarcatori predittivi che potrebbero fornire informazioni precoci su quanto sia efficace la chemioterapia e se un trattamento aggiuntivo potrebbe essere utile. Un test per la sensibilità alla chemioterapia, equivalente all'ER nel predire la risposta alla terapia endocrina, faciliterebbe notevolmente le decisioni terapeutiche in modo che, in uno scenario ideale, il trattamento di ogni singola paziente possa basarsi sulle caratteristiche specifiche della sua malattia.

Chemioterapia neoadiuvante: la chemioterapia preoperatoria per tumori di grandi dimensioni (> 3 cm) o carcinoma mammario inoperabile è ben consolidata ed è lo standard di cura per il carcinoma mammario localmente avanzato. I dati di un'ampia serie di pazienti hanno dimostrato che la chemioterapia preoperatoria (neoadiuvante) porta a una significativa riduzione delle dimensioni del tumore (downstaging) e migliora sia la percentuale che i risultati estetici della chirurgia conservativa del seno. Un recente ampio studio randomizzato che ha coinvolto 1.523 pazienti ha confrontato la chemioterapia preoperatoria e postoperatoria (NSABP B-18). Sebbene i risultati di questo studio non abbiano mostrato differenze nella sopravvivenza libera da malattia e nella sopravvivenza nelle donne sottoposte a chemioterapia preoperatoria o postoperatoria con doxorubicina e ciclofosfamide, è stato ottenuto un downstaging significativo dei tumori in modo che più pazienti che hanno ricevuto la terapia preoperatoria sono state in grado di sottoporsi a chirurgia conservativa del seno. Il tasso di conservazione del seno in NSABP B-18 è stato dell'85% nei pazienti con tumori superiori a 3 cm, con meno del 5% dei pazienti che hanno riferito di avere una malattia progressiva durante la chemioterapia neoadiuvante.

Array di cDNA: Profilazione quantitativa ad alto rendimento dell'espressione genica: con l'avvento della quantificazione ad alto rendimento dell'espressione genica e della tecnologia cDNA, è ora possibile studiare l'espressione di molti geni contemporaneamente per caratterizzare i modelli di espressione in diversi tumori al seno che possono distinguere le molecole fenotipi associati alla risposta clinica a un trattamento. In un recente rapporto è stata dimostrata una classificazione molecolare della leucemia. Gli aspirati di midollo osseo prelevati da 38 pazienti con leucemia acuta sono stati valutati per l'espressione di 6.817 geni umani. I 50 migliori geni discriminanti sono stati utilizzati per creare un indice predittivo che è stato poi applicato a nuovi campioni e si è scoperto che li assegnava accuratamente come AML o ALL.

Dati preliminari per modelli differenziali di espressione genica nei responder rispetto ai non-responder alla chemioterapia con Taxotere: abbiamo condotto uno studio pilota per studiare i modelli di espressione genica su biopsie core di tumori al seno umani nei responder e nei non-responder alla chemioterapia con Taxotere.

L'RNA è stato isolato da biopsie del nucleo di tumori al seno primari prelevati da donne prima dell'inizio della chemioterapia con Taxotere. La risposta clinica è stata valutata dopo 12 settimane di trattamento. Abbiamo confrontato statisticamente i modelli di espressione genica al fine di identificare i geni differenzialmente espressi tra responder e non responder a questo singolo agente chemioterapico.

Nel complesso, questi geni raggruppano efficacemente i tumori in 3 gruppi: CR, PR e NR. Abbiamo selezionato 2337 geni da questi dati per ulteriori analisi. Come previsto, la maggior parte di questi geni mostra modelli di espressione eterogenei indipendenti dalla risposta al trattamento, ma sei grandi gruppi di geni (circa 180 geni) sembrano predire la probabilità di risposta alla terapia con Taxotere. Coerentemente con una modalità d'azione di induzione dell'apoptosi per i taxani, i tumori reattivi sembrano avere una maggiore espressione di proteine ​​​​correlate allo stress, come le proteine ​​​​mitocondriali coinvolte nell'apoptosi (citocromi, subunità del proteasoma) e livelli più elevati di proteine ​​​​del microfilamento correlate alla motilità (actina , miosina e tropomiosina). I modelli di non-responder sono più complessi ma mostrano livelli elevati di alcune proteine ​​dei microtubuli che si presume siano bersagli della terapia con Taxotere (tubuline, proteine ​​che interagiscono con la tubulina) e livelli elevati di geni di risposta infiammatoria. Sorprendentemente, anche i non-responder hanno mostrato elevati livelli di proliferazione (KI67) e di espressione di oncogeni (ABL1, MYC e JUNB). Questo ritratto molecolare della resistenza a Taxotere differisce dai profili attesi di chemioresistenza generale. Sono in corso studi quantitativi di RT-PCR e di immunoistochimica per confermare questi modelli differenziali di espressione genica per tutti i 40 pazienti.