Biologic Correlative Taxotere/AC (TAX/AC)

Rintasyöpä ja systeeminen kemoterapia: Systeeminen kemoterapia operoitavissa olevaan rintasyöpään vähentää merkittävästi uusiutumisen ja kuoleman riskiä. Alussa ei kuitenkaan ole mahdollista tunnistaa niitä potilaita, jotka todennäköisesti reagoivat adjuvanttihoitoon ja minkä tyyppistä hoitoa tulisi käyttää. Ennen leikkausta annetulla liitännäishoidolla (neoadjuvanttihoidolla) on useita etuja rintasyövän hoidossa, mukaan lukien rinnanpoistotarpeen väheneminen. Pääsy primaariseen kasvaimeen varhaisen hoidon aikana mahdollistaa in vivo -testauksen ennakoiville markkereille, jotka on saatu onnistuneessa hoidossa esiintyvistä ydinbiopsioista.

Rintasyövän ennustavat markkerit: Prognostiset tekijät, kuten kasvaimen koko ja solmukkeiden osallistuminen, ovat tärkeitä indikaattoreita rintasyövän eloonjäämiselle, mutta niiden ei ole osoitettu ennustavan herkkyyttä kemoterapialle. Endokriinisessa hoidossa paras esimerkki ennustavasta markkerista on estrogeenireseptorin (ER) ilmentyminen, joka ennustaa vasteen tamoksifeenille ja muille endokriinisille hoidoille. Kemoterapian ennustavia markkereita ei kuitenkaan ole vahvistettu. C-erbB-2:n yli-ilmentymiseen saattaa liittyä vähentynyt vaste CMF:lle ja lisääntynyt vaste antrasykliinipohjaiseen hoitoon, mutta nämä havainnot ovat edelleen kiistanalaisia. Topoisomeraasi II:n ilmentyminen voi myös heijastaa vastetta antrasykliinikemoterapiaan. Viime aikoina jotkin uudet tiedot viittaavat myös siihen, että c-erbB2 voi olla taksaaniherkkyyden merkki. Sellaisenaan meiltä puuttuu ennustavia biomarkkereita, jotka voisivat antaa varhaista tietoa siitä, kuinka tehokas kemoterapia on ja onko lisähoidosta hyötyä. Kemoterapiaherkkyystesti, joka vastaa ER:tä endokriinisen hoidon vasteen ennustamisessa, helpottaisi suuresti hoitopäätösten tekemistä, joten ihanteellisessa skenaariossa jokaisen yksittäisen potilaan hoito voisi perustua hänen sairautensa erityispiirteisiin.

Neoadjuvanttikemoterapia: Preoperatiivinen kemoterapia suurille kasvaimille (> 3 cm) tai leikkauskelvottomille rintasyöville on vakiintunutta ja on paikallisesti edenneen rintasyövän hoidon standardi. Tiedot suurista potilaiden sarjoista ovat osoittaneet, että preoperatiivinen (neoadjuvantti) kemoterapia vähentää merkittävästi kasvaimen kokoa (downstaging) ja parantaa sekä rintaa säästävän leikkauksen nopeutta että kosmeettisia tuloksia. Äskettäisessä suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 1 523 potilasta, verrattiin preoperatiivista ja postoperatiivista kemoterapiaa (NSABP B-18). Vaikka tämän tutkimuksen tulokset eivät ole osoittaneet eroa taudista vapaassa elossaolossa ja eloonjäämisessä naisilla, jotka saivat ennen leikkausta tai postoperatiivista doksorubisiini- ja syklofosfamidi-kemoterapiaa, kasvaimien määrä väheni merkittävästi, jotta useammat potilaat, jotka saivat preoperatiivista hoitoa, pystyivät käymään rintaa säästävässä leikkauksessa. Rintojen säilymisaste NSABP B-18:ssa oli 85 % potilaista, joilla oli yli 3 cm:n kasvaimet, ja alle 5 %:lla potilaista raportoitiin etenevän sairauden saaneen neoadjuvanttikemoterapiaa.

cDNA-järjestelmät: Geeniekspression korkean suorituskyvyn kvantitatiivinen profilointi: Geeni-ilmentymisen ja cDNA-tekniikan korkean suorituskyvyn kvantitoinnin myötä on nyt mahdollista tutkia useiden geenien ilmentymistä samanaikaisesti karakterisoidakseen eri rintasyöpien ilmentymismalleja, jotka voivat erottaa molekyylitason fenotyypit, jotka liittyvät kliiniseen hoitovasteeseen. Tuoreessa raportissa osoitettiin leukemian molekyyliluokitus. 38 akuuttia leukemiaa sairastavalta potilaalta otetut luuydinspiraatit arvioitiin 6 817 ihmisen geenin ilmentymisen suhteen. 50 parasta erottelevaa geeniä käytettiin luomaan ennustava indeksi, jota sitten sovellettiin uusiin näytteisiin ja sen havaittiin määrittävän ne tarkasti AML:ksi tai ALL:ksi.

Alustavat tiedot Taxotere-kemoterapiaan reagoivien ja reagoimattomien geenien ilmentymismalleista: Teimme pilottitutkimuksen tutkiaksemme geenin ilmentymismalleja ihmisen rintasyöpien ydinbiopsioista Taxotere-kemoterapiaan reagoineilla ja ei-reagoimattomilla.

RNA eristettiin primaaristen rintasyöpien ydinbiopsioista, jotka otettiin naisilta ennen Taxotere-kemoterapian aloittamista. Kliininen vaste arvioitiin 12 viikon hoidon jälkeen. Vertailimme geenien ilmentymisen malleja tilastollisesti tunnistaaksemme geenit, jotka ilmentyvät eri tavalla tähän yksittäiseen kemoterapeuttiseen aineeseen reagoivien ja reagoimattomien välillä.

Kaiken kaikkiaan nämä geenit ryhmittelevät kasvaimet tehokkaasti kolmeen ryhmään: CR, PR ja NR. Olemme valinneet näistä tiedoista 2337 geeniä lisäanalyysiä varten. Kuten odotettiin, useimmat näistä geeneistä osoittavat heterogeenisiä ilmentymismalleja hoitovasteesta riippumatta, mutta kuusi suurta geeniklusteria (noin 180 geeniä) näyttää ennustavan vasteen todennäköisyyttä Taxotere-hoitoon. Taksaanien apoptoosia indusoivan toimintatavan mukaisesti reagoivilla kasvaimilla näyttää ilmentävän enemmän stressiin liittyviä proteiineja, kuten apoptoosiin osallistuvia mitokondrioproteiineja (sytokromit, proteasomien alayksiköt) ja korkeammat tasot liikkuvuuteen liittyviä mikrofilamenttiproteiineja (aktiinia). , myosiini ja tropomyosiini). Ei-responder-mallit ovat monimutkaisempia, mutta niissä on kohonneita joidenkin mikrotubulusproteiinien tasoja, joiden oletetaan olevan Taxotere-hoidon kohteita (tubuliinit, tubuliinin kanssa vuorovaikuttavat proteiinit) ja kohonneita tulehdusvastegeenien tasoja. Yllättäen reagoimattomat osoittivat myös kohonneita proliferaation (KI67) ja onkogeenin (ABL1, MYC ja JUNB) ilmentymistasoja. Tämä Taxotere-resistenssin molekyylikuva eroaa odotetuista yleisen kemoresistenssin profiileista. Kvantitatiiviset RT-PCR- ja immunohistokemialliset tutkimukset näiden erilaisten geeniekspressiomallien vahvistamiseksi ovat meneillään kaikille 40 potilaalle.