Taxotere correlativo biológico/AC (TAX/AC)

Cáncer de mama y quimioterapia sistémica: la quimioterapia sistémica para el cáncer de mama operable reduce significativamente el riesgo de recaída y muerte. Sin embargo, no es posible identificar al principio a aquellos pacientes que probablemente responderán al tratamiento adyuvante y qué tipo de tratamiento se debe utilizar. El tratamiento adyuvante administrado antes de la cirugía (terapia neoadyuvante) tiene una serie de ventajas en el cáncer de mama, incluida una reducción en la necesidad de mastectomía. El acceso al tumor primario durante el tratamiento temprano permite la prueba in vivo de marcadores predictivos obtenidos por biopsias centrales que ocurren con un tratamiento exitoso.

Marcadores predictivos en el cáncer de mama: los factores pronósticos como el tamaño del tumor y la afectación de los ganglios son indicadores importantes de la supervivencia del cáncer de mama, pero no se ha demostrado que predigan la sensibilidad a la quimioterapia. Con la terapia endocrina, el principal ejemplo de un marcador predictivo es la expresión del receptor de estrógeno (ER), que predice la respuesta al tamoxifeno y otros tratamientos endocrinos. Sin embargo, no se han establecido marcadores predictivos para la quimioterapia. La sobreexpresión de c-erbB-2 podría estar asociada con una menor respuesta a CMF y una mayor respuesta al tratamiento basado en antraciclinas, pero estas observaciones siguen siendo polémicas. La expresión de topoisomerasa II también puede reflejar la respuesta a la quimioterapia con antraciclinas. Recientemente, algunos datos emergentes también sugieren que c-erbB2 puede ser un marcador de sensibilidad a los taxanos. Como tal, carecemos de biomarcadores predictivos que puedan brindar información temprana sobre cuán efectiva es la quimioterapia y si un tratamiento adicional podría ser beneficioso. Una prueba de sensibilidad a la quimioterapia, equivalente a la ER en la predicción de la respuesta a la terapia endocrina, facilitaría enormemente las decisiones de tratamiento, de modo que, en un escenario ideal, el tratamiento de cada paciente individual podría basarse en las características específicas de su enfermedad.

Quimioterapia neoadyuvante: la quimioterapia preoperatoria para tumores grandes (> 3 cm) o cáncer de mama inoperable está bien establecida y es el estándar de atención para el cáncer de mama localmente avanzado. Los datos de grandes series de pacientes han demostrado que la quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) conduce a una reducción significativa del tamaño del tumor (reducción del estadio) y mejora tanto la tasa como los resultados estéticos de la cirugía conservadora de la mama. Un gran ensayo aleatorizado reciente que involucró a 1523 pacientes comparó la quimioterapia preoperatoria y posoperatoria (NSABP B-18). Aunque los resultados de este estudio no han mostrado diferencias en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia en mujeres que recibieron quimioterapia preoperatoria o posoperatoria con doxorrubicina y ciclofosfamida, se logró una reducción significativa de los tumores para que más pacientes que recibieron terapia preoperatoria pudieran someterse a una cirugía conservadora de la mama. La tasa de conservación de la mama en NSABP B-18 fue del 85 % en pacientes con tumores de más de 3 cm, y se informó que menos del 5 % de las pacientes tenían enfermedad progresiva mientras recibían quimioterapia neoadyuvante.

Matrices de cDNA: perfiles cuantitativos de alto rendimiento de la expresión génica: con el advenimiento de la cuantificación de alto rendimiento de la expresión génica y la tecnología de cDNA, ahora es posible estudiar la expresión de muchos genes simultáneamente para caracterizar los patrones de expresión en diferentes cánceres de mama que pueden distinguir fenotipos asociados con la respuesta clínica a un tratamiento. En un informe reciente, se demostró una clasificación molecular de la leucemia. Se evaluó la expresión de 6.817 genes humanos en aspirados de médula ósea de 38 pacientes con leucemia aguda. Los 50 mejores genes discriminantes se usaron para crear un índice predictivo que luego se aplicó a nuevas muestras y se encontró que las asignaba con precisión como AML o ALL.

Datos preliminares para patrones diferenciales de expresión génica en respondedores frente a no respondedores a la quimioterapia con Taxotere: realizamos un estudio piloto para investigar los patrones de expresión génica en biopsias centrales de cánceres de mama humanos en respondedores y no respondedores a la quimioterapia con Taxotere.

El ARN se aisló de biopsias centrales de cánceres de mama primarios tomados de mujeres antes del inicio de la quimioterapia con Taxotere. La respuesta clínica se evaluó después de 12 semanas de tratamiento. Comparamos patrones de expresión génica estadísticamente para identificar genes expresados ​​diferencialmente entre respondedores y no respondedores a este único agente quimioterapéutico.

En general, estos genes agrupan tumores de manera eficiente en 3 grupos: CR, PR y NR. Hemos seleccionado 2337 genes de estos datos para su posterior análisis. Como era de esperar, la mayoría de estos genes muestran patrones de expresión heterogéneos independientes de la respuesta al tratamiento, pero seis grandes grupos de genes (aproximadamente 180 genes) parecen predecir la probabilidad de respuesta a la terapia con Taxotere. De acuerdo con un modo de acción de inducción de apoptosis para los taxanos, los tumores sensibles parecen tener una mayor expresión de proteínas relacionadas con el estrés, como las proteínas mitocondriales involucradas en la apoptosis (citocromos, subunidades de proteasoma) y niveles más altos de proteínas de microfilamento relacionadas con la motilidad (actina). , miosina y tropomiosina). Los patrones de no respondedores son más complejos, pero muestran niveles elevados de algunas proteínas de los microtúbulos que se supone que son objetivos de la terapia con Taxotere (tubulinas, proteínas que interactúan con la tubulina) y niveles elevados de genes de respuesta inflamatoria. Sorprendentemente, los no respondedores también mostraron niveles elevados de proliferación (KI67) y expresión de oncogenes (ABL1, MYC y JUNB). Este retrato molecular de la resistencia a Taxotere difiere de los perfiles esperados de quimiorresistencia general. Se están realizando estudios cuantitativos de RT-PCR e inmunohistoquímica para confirmar estos patrones de expresión de genes diferenciales para los 40 pacientes.