Biologisk korrelativ Taxotere/AC (TAX/AC)

Bröstcancer och systemisk kemoterapi: Systemisk kemoterapi för operationsbar bröstcancer minskar signifikant risken för återfall och död. Det är dock inte möjligt att från början identifiera de patienter som sannolikt kommer att svara på adjuvant behandling och vilken typ av behandling som bör användas. Adjuvant behandling som ges före operation (neoadjuvant terapi) har en rad fördelar vid bröstcancer, bland annat minskar behovet av mastektomi. Tillgång till den primära tumören under tidig behandling möjliggör in vivo-testning för prediktiva markörer erhållna av kärnbiopsier som inträffar med framgångsrik behandling.

Prediktiva markörer i bröstcancer: Prognostiska faktorer som tumörstorlek och nodal involvering är viktiga indikatorer för bröstcanceröverlevnad men har inte visats vara förutsägande för känslighet för kemoterapi. Med endokrin terapi är det främsta exemplet på en prediktiv markör östrogenreceptoruttryck (ER), som förutsäger svar på tamoxifen och andra endokrina behandlingar. Prediktiva markörer för kemoterapi är dock inte etablerade. Överuttryck av c-erbB-2 kan vara associerat med minskat svar på CMF och ökat svar på antracyklinbaserad behandling, men dessa observationer är fortfarande omtvistade. Uttryck av topoisomeras II kan också återspegla lyhördhet för antracyklinkemoterapi. Nyligen tyder vissa nya data också på att c-erbB2 kan vara en markör för taxankänslighet. Som sådan saknar vi prediktiva biomarkörer som kan ge tidig information om hur effektiv kemoterapi är och om ytterligare behandling kan vara fördelaktig. Ett test för kemoterapikänslighet, motsvarande ER för att förutsäga svar på endokrin terapi, skulle i hög grad underlätta behandlingsbeslut så att behandlingen av varje enskild patient i ett idealiskt scenario skulle kunna baseras på specifika egenskaper hos hennes sjukdom.

Neoadjuvant kemoterapi: Preoperativ kemoterapi för stora tumörer (>3 cm) eller inoperabel bröstcancer är väl etablerad och är standarden på vården för lokalt avancerad bröstcancer. Data från stora serier av patienter har visat att preoperativ (neoadjuvant) kemoterapi leder till signifikant minskning av tumörstorleken (downstaging) och förbättrar både hastigheten och de kosmetiska resultaten av bröstbevarande kirurgi. En nyligen genomförd stor randomiserad studie med 1 523 patienter jämförde preoperativ och postoperativ kemoterapi (NSABP B-18). Även om resultaten från denna studie inte har visat någon skillnad i sjukdomsfri överlevnad och överlevnad hos kvinnor på preoperativ eller postoperativ doxorubicin- och cyklofosfamidkemoterapi, uppnåddes signifikant nedskärning av tumörer så att fler patienter som fick preoperativ terapi kunde genomgå bröstbevarande operation. Frekvensen av bröstkonservering i NSABP B-18 var 85 % hos patienter med tumörer större än 3 cm, med mindre än 5 % av patienterna som rapporterades ha progressiv sjukdom medan de fick neoadjuvant kemoterapi.

cDNA-matriser: High-Throughput Quantitative Profiling of Gene Expression: Med tillkomsten av high-throughput-kvantifiering av genuttryck och cDNA-teknologi är det nu möjligt att studera uttryck av många gener samtidigt för att karakterisera uttrycksmönster i olika bröstcancer som kan särskilja molekylär fenotyper associerade med kliniskt svar på en behandling. I en färsk rapport påvisades en molekylär klassificering av leukemi. Benmärgsaspirater tagna från 38 patienter med akut leukemi utvärderades för uttryck av 6 817 mänskliga gener. De 50 bästa särskiljande generna användes för att skapa ett prediktivt index som sedan applicerades på nya prover och visade sig korrekt tilldela dem som AML eller ALL.

Preliminära data för differentiella genuttrycksmönster hos responders vs non-responders av Taxotere-kemoterapi: Vi genomförde en pilotstudie för att undersöka genuttrycksmönster på kärnbiopsier av human bröstcancer hos responders och non-responders på Taxotere-kemoterapi.

RNA isolerades från kärnbiopsier av primär bröstcancer tagna från kvinnor innan kemoterapi med Taxotere påbörjades. Kliniskt svar utvärderades efter 12 veckors behandling. Vi jämförde mönster av genuttryck statistiskt för att identifiera gener som uttrycks differentiellt mellan responders och non-responders på detta enda kemoterapeutiska medel.

Sammantaget grupperar dessa gener effektivt tumörer i 3 grupper: CR, PR och NR. Vi har valt ut 2337 gener från dessa data för vidare analys. Som väntat visar majoriteten av dessa gener heterogena uttrycksmönster oberoende av behandlingssvar, men sex stora genkluster (ungefär 180 gener) verkar förutsäga sannolikheten för svar på Taxotere-terapi. I överensstämmelse med ett apoptosinducerande verkningssätt för taxaner, verkar responsiva tumörer ha högre uttryck av stressrelaterade proteiner, såsom mitokondriella proteiner involverade i apoptos (cytokromer, proteasomsubenheter) och högre nivåer av motilitetsrelaterade mikrofilamentproteiner (aktin) myosin och tropomyosin). Mönster som inte svarar är mer komplexa men visar förhöjda nivåer av vissa mikrotubuliproteiner som antas vara mål för Taxotere-terapi (tubuliner, tubulin-interagerande proteiner) och förhöjda nivåer av gener för inflammatorisk respons. Överraskande nog visade icke-svarare också förhöjda proliferation (KI67) och onkogen (ABL1, MYC och JUNB) uttrycksnivåer. Detta molekylära porträtt av Taxotere-resistens skiljer sig från de förväntade profilerna för allmän kemoresistens. Kvantitativa RT-PCR- och immunhistokemistudier för att bekräfta dessa differentiella genuttrycksmönster pågår för alla 40 patienter.