Biologisches korrelatives Taxoter/AC (TAX/AC)

Brustkrebs und systemische Chemotherapie: Eine systemische Chemotherapie bei operablem Brustkrebs verringert das Risiko eines Rückfalls und Todes erheblich. Es ist jedoch nicht möglich, zu Beginn zu identifizieren, welche Patienten voraussichtlich auf eine adjuvante Behandlung ansprechen und welche Art der Behandlung angewendet werden sollte. Eine adjuvante Behandlung vor der Operation (neoadjuvante Therapie) hat bei Brustkrebs eine Reihe von Vorteilen, darunter eine Verringerung der Notwendigkeit einer Mastektomie. Der Zugang zum Primärtumor während der frühen Behandlung ermöglicht In-vivo-Tests auf prädiktive Marker, die durch Kernbiopsien gewonnen werden und bei erfolgreicher Behandlung auftreten.

Prädiktive Marker bei Brustkrebs: Prognosefaktoren wie Tumorgröße und Lymphknotenbefall sind wichtige Indikatoren für das Überleben bei Brustkrebs, haben sich jedoch nicht als prädiktiv für die Empfindlichkeit gegenüber einer Chemotherapie erwiesen. Bei der endokrinen Therapie ist die Expression des Östrogenrezeptors (ER) das beste Beispiel für einen prädiktiven Marker, der das Ansprechen auf Tamoxifen und andere endokrine Behandlungen vorhersagt. Allerdings sind keine prädiktiven Marker für eine Chemotherapie etabliert. Eine Überexpression von c-erbB-2 könnte mit einer verringerten Reaktion auf CMF und einer erhöhten Reaktion auf eine Anthracyclin-basierte Behandlung verbunden sein, diese Beobachtungen sind jedoch immer noch umstritten. Die Expression von Topoisomerase II spiegelt möglicherweise auch das Ansprechen auf eine Anthracyclin-Chemotherapie wider. Kürzlich erschienene Daten deuten auch darauf hin, dass c-erbB2 ein Marker für die Empfindlichkeit gegenüber Taxanen sein könnte. Daher fehlen uns prädiktive Biomarker, die frühzeitig Aufschluss darüber geben könnten, wie wirksam eine Chemotherapie ist und ob eine zusätzliche Behandlung sinnvoll sein könnte. Ein Test zur Chemotherapie-Empfindlichkeit, der dem ER bei der Vorhersage des Ansprechens auf eine endokrine Therapie entspricht, würde Behandlungsentscheidungen erheblich erleichtern, so dass im Idealfall die Behandlung jeder einzelnen Patientin auf spezifischen Merkmalen ihrer Krankheit basieren könnte.

Neoadjuvante Chemotherapie: Die präoperative Chemotherapie bei großen Tumoren (>3 cm) oder inoperablem Brustkrebs ist gut etabliert und stellt den Behandlungsstandard bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs dar. Daten aus großen Patientenserien haben gezeigt, dass eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie zu einer signifikanten Verringerung der Tumorgröße (Downstaging) führt und sowohl die Rate als auch die kosmetischen Ergebnisse brusterhaltender Operationen verbessert. In einer kürzlich durchgeführten großen randomisierten Studie mit 1.523 Patienten wurde die präoperative und postoperative Chemotherapie (NSABP B-18) verglichen. Obwohl die Ergebnisse dieser Studie keinen Unterschied im krankheitsfreien Überleben und im Überleben von Frauen unter präoperativer oder postoperativer Doxorubicin- und Cyclophosphamid-Chemotherapie zeigten, wurde ein signifikantes Downstaging der Tumoren erreicht, sodass mehr Patientinnen, die eine präoperative Therapie erhielten, sich einer brusterhaltenden Operation unterziehen konnten. Die Brusterhaltungsrate bei NSABP B-18 betrug 85 % bei Patientinnen mit Tumoren größer als 3 cm, wobei weniger als 5 % der Patientinnen während der neoadjuvanten Chemotherapie eine fortschreitende Erkrankung aufwiesen.

cDNA-Arrays: Quantitative Hochdurchsatz-Profilierung der Genexpression: Mit dem Aufkommen der Hochdurchsatz-Quantifizierung der Genexpression und der cDNA-Technologie ist es nun möglich, die Expression vieler Gene gleichzeitig zu untersuchen, um Expressionsmuster bei verschiedenen Brustkrebsarten zu charakterisieren, die möglicherweise molekulare Unterschiede aufweisen Phänotypen, die mit dem klinischen Ansprechen auf eine Behandlung verbunden sind. In einem aktuellen Bericht wurde eine molekulare Klassifizierung von Leukämie nachgewiesen. Knochenmarkaspirate von 38 Patienten mit akuter Leukämie wurden auf die Expression von 6.817 menschlichen Genen untersucht. Die 50 am besten unterscheidenden Gene wurden verwendet, um einen Vorhersageindex zu erstellen, der dann auf neue Proben angewendet wurde und diese nachweislich genau als AML oder ALL zuordnete.

Vorläufige Daten für unterschiedliche Muster der Genexpression bei Respondern und Non-Respondern einer Taxotere-Chemotherapie: Wir führten eine Pilotstudie durch, um Genexpressionsmuster in Kernbiopsien menschlicher Brustkrebserkrankungen bei Respondern und Non-Respondern einer Taxotere-Chemotherapie zu untersuchen.

RNA wurde aus Kernbiopsien primärer Brustkrebserkrankungen isoliert, die Frauen vor Beginn der Taxotere-Chemotherapie entnommen wurden. Das klinische Ansprechen wurde nach 12-wöchiger Behandlung beurteilt. Wir haben Muster der Genexpression statistisch verglichen, um Gene zu identifizieren, die zwischen Respondern und Non-Respondern auf dieses einzelne Chemotherapeutikum unterschiedlich exprimiert werden.

Insgesamt gruppieren diese Gene Tumore effizient in drei Gruppen: CR, PR und NR. Aus diesen Daten haben wir 2337 Gene zur weiteren Analyse ausgewählt. Wie erwartet zeigen die meisten dieser Gene unabhängig vom Ansprechen auf die Behandlung heterogene Expressionsmuster, aber sechs große Gencluster (ungefähr 180 Gene) scheinen die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Taxotere-Therapie vorherzusagen. Im Einklang mit der Apoptose-induzierenden Wirkweise von Taxanen scheinen responsive Tumoren eine höhere Expression stressbedingter Proteine, wie z. B. mitochondrialer Proteine, die an der Apoptose beteiligt sind (Cytochrome, Proteasom-Untereinheiten), und höhere Mengen motilitätsbezogener Mikrofilamentproteine ​​(Aktin) aufzuweisen , Myosin und Tropomyosin). Die Non-Responder-Muster sind komplexer, zeigen jedoch erhöhte Werte einiger Mikrotubuli-Proteine, die vermutlich Ziele der Taxotere-Therapie sind (Tubuline, Tubulin-interagierende Proteine), sowie erhöhte Werte von Genen, die auf Entzündungen reagieren. Überraschenderweise zeigten Non-Responder auch erhöhte Proliferations- (KI67) und Onkogen-Expressionsniveaus (ABL1, MYC und JUNB). Dieses molekulare Porträt der Taxotere-Resistenz unterscheidet sich von den erwarteten Profilen der allgemeinen Chemoresistenz. Quantitative RT-PCR- und immunhistochemische Studien zur Bestätigung dieser unterschiedlichen Genexpressionsmuster sind für alle 40 Patienten im Gange.