生物学的相関タキソテール/AC (TAX/AC)

乳がんと全身化学療法：手術可能な乳がんに対する全身化学療法は、再発と死亡のリスクを大幅に減少させます。 しかし、補助療法に反応する可能性が高い患者と、どの種類の治療を使用する必要があるかを最初から特定することはできません。 手術前に行われる補助療法（術前補助療法）には、乳房切除術の必要性が減るなど、乳がんに対して多くの利点があります。 早期治療中に原発腫瘍にアクセスできるため、治療が成功した場合に発生するコア生検によって得られる予測マーカーの in vivo 検査が可能になります。

乳がんの予測マーカー: 腫瘍サイズやリンパ節転移などの予後因子は、乳がん生存率の重要な指標ですが、化学療法に対する感受性を予測するものであることは示されていません。 内分泌療法の場合、予測マーカーの主な例はエストロゲン受容体 (ER) 発現であり、タモキシフェンや他の内分泌療法に対する反応を予測します。 しかし、化学療法の予測マーカーは確立されていません。 c-erbB-2 の過剰発現は、CMF に対する反応の低下、およびアントラサイクリンベースの治療に対する反応の増加と関連している可能性がありますが、これらの観察には依然として議論の余地があります。 トポイソメラーゼ II の発現は、アントラサイクリン系化学療法に対する反応性も反映している可能性があります。 最近、c-erbB2 がタキサン感受性のマーカーである可能性を示唆する新たなデータもいくつかあります。 そのため、化学療法がどれほど効果的であるか、追加の治療が有益であるかどうかについての早期情報を提供できる予測バイオマーカーが不足しています。 内分泌療法に対する反応を予測する上での ER に相当する化学療法感受性の検査は、治療決定を大幅に容易にし、理想的なシナリオでは、個々の患者の治療がその疾患の特定の特徴に基づいて行われるようになります。

術前化学療法: 大きな腫瘍 (>3cm) または手術不能な乳がんに対する術前化学療法は十分に確立されており、局所進行乳がんの標準治療です。 大規模な一連の患者からのデータは、術前（ネオアジュバント）化学療法が腫瘍サイズの大幅な縮小（ステージダウン）につながり、乳房温存手術の率と美容上の結果の両方を改善することを実証しました。 1,523 人の患者が参加した最近の大規模ランダム化試験では、術前と術後の化学療法が比較されました (NSABP B-18)。 この研究の結果は、術前または術後のドキソルビシンおよびシクロホスファミド化学療法を受けた女性の無病生存期間と生存期間に差がないことを示していますが、腫瘍の大幅な病期ダウンが達成されたため、術前治療を受けたより多くの患者が乳房温存手術を受けることができました。 NSABP B-18 における乳房温存率は、3 cm を超える腫瘍を有する患者では 85% でしたが、術前化学療法を受けている間に進行性疾患を患ったと報告された患者は 5% 未満でした。

cDNA アレイ: 遺伝子発現のハイスループット定量プロファイリング: 遺伝子発現のハイスループット定量と cDNA 技術の出現により、多くの遺伝子の発現を同時に研究して、分子レベルで区別できるさまざまな乳がんの発現パターンを特徴付けることが可能になりました。治療に対する臨床反応に関連する表現型。 最近の報告では、白血病の分子分類が実証されました。 急性白血病患者38人から採取した骨髄穿刺液について、6,817個のヒト遺伝子の発現を評価した。 最も優れた識別遺伝子 50 個を使用して予測指標が作成され、それが新しいサンプルに適用され、AML または ALL として正確に割り当てられることが判明しました。

タキソテール化学療法の反応者と非反応者における遺伝子発現の差異パターンに関する予備データ: 我々は、タキソテール化学療法に対する反応者と非反応者におけるヒト乳がんのコア生検における遺伝子発現パターンを調査するパイロット研究を実施しました。

RNAは、タキソテール化学療法の開始前に女性から採取された原発性乳がんのコア生検から単離されました。 臨床反応は 12 週間の治療後に評価されました。 この単一の化学療法剤に対する応答者と非応答者の間で差次的に発現される遺伝子を特定するために、遺伝子発現のパターンを統計的に比較しました。

全体として、これらの遺伝子は腫瘍を CR、PR、NR の 3 つのグループに効率的に分類します。 さらなる分析のために、これらのデータから 2337 個の遺伝子を選択しました。 予想通り、これらの遺伝子の大部分は治療反応とは無関係に不均一な発現パターンを示しますが、6 つの大きな遺伝子クラスター (約 180 個の遺伝子) がタキソテール療法に対する反応の可能性を予測しているようです。 タキサンのアポトーシス誘導作用機序と一致して、反応性腫瘍では、アポトーシスに関与するミトコンドリアタンパク質（シトクロム、プロテアソームサブユニット）などのストレス関連タンパク質の発現が高く、運動性に関連するマイクロフィラメントタンパク質（アクチン）のレベルが高いようです。 、ミオシン、トロポミオシン）。 非応答者のパターンはより複雑ですが、タキソテール療法の標的であると推定される一部の微小管タンパク質（チューブリン、チューブリン相互作用タンパク質）のレベルの上昇と、炎症反応遺伝子のレベルの上昇を示します。 驚くべきことに、非応答者でも増殖 (KI67) および癌遺伝子 (ABL1、MYC、および JUNB) 発現レベルの上昇が示されました。 タキソテール耐性のこの分子像は、一般的な化学耐性の予想されるプロファイルとは異なります。 これらの異なる遺伝子発現パターンを確認するための定量的RT-PCRおよび免疫組織化学研究が、40人の患者全員に対して進行中である。