Bezafibrat-forsøg i CPT2-mangel

Fedtsyrer er hovedkilden til energi for ikke-glucoafhængige væv under faste og langvarig træning. Carnitin Palmitoyltransferase (CPT) 1 og 2 er nøgleenzymer i reguleringen af ​​mitokondriel FAO ved at styre indtrængen af ​​langkædede fedtsyrer i mitokondriematrixen. CPT2-mangel er blandt de mest almindelige arvelige lidelser i mitokondriel fedtsyreoxidation (FAO). De neonatale og infantile former for CPT2-mangel er livstruende sygdomme med en hepatokardiomuskulær præsentation. Den voksne form viser sig som tilbagevendende anfald af rhabdomyolyse, for det meste udløst af langvarig træning, faste og infektioner, og betragtes normalt som en "mild" sygdom. Patienter lider dog almindeligvis af permanent muskelsvaghed og/eller hyppige (ugentlige og nogle gange daglige) anfald af rabdomyolyse, som lejlighedsvis resulterer i alvorlige episoder med akut nyreinsufficiens og sjældent i pludselig død.

Forskel i den kliniske sværhedsgrad af de forskellige former for CPT2-mangel korrelerer i nogen grad med in vitro-data. Målt i fibroblaster eller lymfocytter er den resterende CPT2-aktivitet og den langkædede fedtsyreoxidation (LCFAO) således normalt mindre end 10 % af kontrolværdierne i neonatale og infantile former, mens de oftest er over 20 % af kontrollerne. i voksen form.

Klinisk behandling af CPT2-mangelfulde patienter er fortsat dårlig, og det lykkes oftest ikke at forbedre deres kliniske tilstand væsentligt. Behandling er indtil videre mest afhængig af begrænsning af lipidindtagelse og begrænsning af faste og motion. Vi besluttede for et par år siden at etablere et projekt med farmakologisk terapi for denne sygdom, baseret på in vitro-test af farmakologiske midler, der potentielt er i stand til at øge den resterende enzymaktivitet i CPT2-deficiente cellelinjer. Nogle af de bedste "kandidat"-lægemidler var PPAR-agonister, der har været brugt siden over to årtier som hypolipidæmiske lægemidler. PPAR alfa er en transkriptionsfaktor, der tilhører superfamilien af ​​steroid-skjoldbruskkirtelkernereceptorer, som har vist sig at regulere den konstitutive ekspression af CPT2-genet og -proteinet i hjerte og lever hos voksne mus og at mediere opregulering af CPT2-genet i respons på fibrater i muselever. Vi har for nylig vist, at bezafibrat, en PPAR alfa-agonist, var i stand til at genoprette tæt på det normale den tilsyneladende CPT2-aktivitet og LCFAO i både fibroblaster og dyrkede myoblaster fra flere patienter med den voksne form for CPT2-mangel. Derfor er formålet med den aktuelle ansøgning at teste in vivo den potentielt gavnlige effekt af bezafibratbehandling i en kohorte på 12 patienter med den voksne form af denne sygdom. Alle patienter behandles klinisk af en af ​​de 2 forskningsgrupper, der er involveret i dette projekt, nemlig Neurologisk afdeling på l'hospital Pitié-Salpétrière og Genetikafdelingen i l'hospital Necker-Enfants Malades. Patienter, der opfylder inklusionskriterier, vil først blive underkastet en 6-måneders periode med klinisk og biologisk undersøgelse, med en skriftlig registrering af hvert kliniske symptomer og måling af CK-aktivitet en gang om måneden. Den indledende undersøgelse vil omfatte i) muskeltestning, ii) måling af CPT2-aktivitet, LCFAO og kvantificering af CPT2-transkripter både i lymfocytter og i en frisk lille prøve af skeletmuskulatur, og iii) assay af acylcarnitiner, en forbindelse akkumuleret opstrøms for metabolisk blokering i blodet. Bezafibrat vil derefter dagligt blive tilført som en dosis på 400 til 600 mg, afhængigt af nyrefunktionen, i 6 måneder. Opfølgningen vil fokusere på den muskulære symptomatologi og på behandlingens hepatiske, muskulære og renale tolerance. Ved afslutningen af ​​det kliniske forsøg vil hver patient blive underkastet en undersøgelse svarende til den oprindelige, inklusive en anden muskelbiopsi, der bruges til måling af CPT2-aktivitet, LCFAO og mængden af ​​CPT2-transskriptioner. Det skal understreges, at for første gang bør en sådan terapi direkte påvirke årsagen til sygdommen (den defekte enzymaktivitet) og ikke kun dens konsekvenser (akkumulering af cellelipid og defekt energiproduktion).