CPT2欠損症におけるベザフィブラート試験

脂肪酸は、空腹時や長時間の運動中の非糖依存性組織の主なエネルギー源です。 カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ (CPT) 1 および 2 は、ミトコンドリア マトリックス内の長鎖脂肪酸の侵入を制御することにより、ミトコンドリア FAO の調節における重要な酵素です。 CPT2 欠損症は、ミトコンドリア脂肪酸酸化 (FAO) の最も一般的な遺伝性疾患の 1 つです。 新生児および乳児型の CPT2 欠乏症は、肝心筋症状を伴う生命を脅かす疾患です。 成人型は横紋筋融解症の再発発作として現れ、主に長時間の運動、絶食、および感染によって引き起こされ、通常は「軽度の」疾患と見なされます. しかし、患者は一般に永続的な筋力低下、および/または頻繁な (毎週、場合によっては毎日) 横紋筋融解症の発作に苦しみ、時には急性腎不全の重度のエピソードを引き起こし、突然死に至ることはめったにありません。

CPT2欠損症の異なる形態の臨床的重症度の違いは、in vitroのデータとある程度相関しています。 したがって、線維芽細胞またはリンパ球で測定した場合、残留 CPT2 活性および長鎖脂肪酸酸化 (LCFAO) は通常、新生児および乳児型の対照値の 10% 未満ですが、ほとんどの場合、対照の 20% を超えています。大人の姿で。

CPT2欠損患者の臨床管理は不十分なままであり、ほとんどの場合、臨床状態を大幅に改善することに成功していません. これまでのところ、治療は主に脂質摂取の制限と絶食と運動の制限に依存しています。 私たちは数年前、CPT2 欠損細胞株の残存酵素活性を潜在的に高めることができる薬剤の in vitro 試験に基づいて、この疾患の薬理学的治療のプロジェクトを立ち上げることにしました。 最高の「候補」薬のいくつかは、脂質低下薬として 20 年以上使用されている PPAR アゴニストでした。 PPARアルファは、ステロイド甲状腺核受容体のスーパーファミリーに属する転写因子であり、成体マウスの心臓および肝臓におけるCPT2遺伝子およびタンパク質の構成的発現を調節し、CPT2遺伝子のアップレギュレーションを媒介することが示されています。マウス肝臓のフィブラートに対する反応。 我々は最近、PPARアルファアゴニストであるベザフィブラートが、CPT2欠乏症の成人型の数人の患者からの線維芽細胞と培養筋芽細胞の両方で、見かけのCPT2活性とLCFAOを正常に近づけることができることを示しました。 したがって、今回の申請の目的は、この疾患の成人型の 12 人の患者のコホートにおけるベザフィブラート療法の潜在的に有益な効果を in vivo で試験することです。 すべての患者は、このプロジェクトに関与する 2 つの研究グループ、すなわちロスピタル ピティエ サルペトリエールの神経学部門とロスピタル ネッカー アンファン マラデスの遺伝学部門のいずれかによって臨床的に管理されています。 包含基準を満たす患者は、最初に6か月間の臨床および生物学的調査に提出され、各臨床症状の書面による登録、および月に1回のCK活性の測定が行われます。 最初の検査には、i) 筋肉のテスト、ii) CPT2 活性、LCFAO の測定、およびリンパ球と骨格筋の新鮮な少量サンプルの両方における CPT2 転写産物の定量、および iii) アシルカルニチンのアッセイが含まれます。血液中の代謝ブロック。 その後、腎機能に応じて、ベザフィブラートを 400 ～ 600 mg の用量で 6 か月間毎日投与します。 フォローアップは、筋肉の症状と、治療の肝臓、筋肉、および腎臓の耐性に焦点を当てます。 臨床試験の終了時に、各患者は、CPT2 活性、LCFAO、および CPT2 転写物の量の測定に使用される 2 回目の筋肉生検を含む、最初の検査と同様の検査を受けます。 そのような治療法は、その結果（細胞脂質の蓄積とエネルギー生産の欠陥）だけでなく、病気の原因（酵素活性の欠陥）に直接影響を与えることを初めて強調する必要があります.